有望克服内分泌耐药！西达本胺获批HR阳性乳腺癌适应证

表观遗传学异常，在包括乳腺癌在内的多个瘤种中可见。HDAC（组蛋白去乙酰化酶）抑制剂可以表观调控细胞增殖和分化以及免疫监视。

作为中国自主研发的1.1类新药，西达本胺于2014年12月获批用于外周T细胞淋巴瘤（PTCL）。临床前研究显示，西达本胺可以调控配体依赖和非依赖两条细胞信号传导通路， 从而抑制和延缓内分泌耐药 ，这一作用在临床研究中得到验证。

在乳腺癌的探索性研究中，显示出西达本胺有前景的疗效：研究结果亮相2018年CSCO创新药物临床研究专场；在此基础上开展的Ⅲ期临床研究， 进一步证实了西达本胺用于既往接受过内分泌治疗的绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效和安全性，研究结果唱响2018年ESMO大会主席论坛，并于2019年初在《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）杂志正式发表。

内分泌治疗作为激素受体阳性乳腺癌常规治疗模式中的利器，在乳腺癌全程管理过程中，发挥着举足轻重的角色。尽管如此，耐药是内分泌治疗不可避免的话题之一，严重威胁着乳腺癌患者的生存和生活质量。

近年来，国际上有两类针对相关细胞信号通路的靶向药物与内分泌联合方案获批上市，包括针对mTOR信号通路的依维莫司（everolimus）以及针对CDK4/6的哌柏西利（palbociclib）、ribociclib、abemaciclib等，但目前中国医药市场上仅CDK4/6抑制剂哌柏西利获批上市。HR阳性晚期乳腺癌患者对新型有效治疗的临床需求，显然未得到满足。

临床前研究提示，表观遗传修饰的改变可能会导致耐药性的发展和包括乳腺癌在内的不同类型癌症的复发。HDAC是表观遗传调控的重要调节酶，其异常改变与肿瘤的发生发展密切相关，也与肿瘤免疫调节异常、耐药、复发转移密切相关。

具有全球自主知识产权的中国原创新药西达本胺作为口服选择性HDAC抑制剂，已于2014年获批用于外周T细胞淋巴瘤治疗。

而既往研究证实，西达本胺除了对肿瘤细胞周期抑制诱导凋亡、增加抗肿瘤细胞免疫活性、诱导肿瘤微环境改变等一般性抗肿瘤机制外，还对「乳腺癌细胞」的激素受体通路、芳香化酶活性、生长因子信号转导通路具有显著抑制作用，与抗激素治疗药物具有明确的机制互补作用。

在2018年CSCO创新药物临床研究数据专场上，江泽飞教授分享了“新型表观遗传学抑制剂西达本胺治疗激素受体阳性晚期乳腺癌的探索性研究”。

在江泽飞教授牵头的这一探索性临床研究入组了20例HR阳性晚期乳腺癌患者，接受西达本胺联合依西美坦治疗。

在探索性研究基础上，江泽飞教授领衔全国多家乳腺中心，开展了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的确证性Ⅲ期临床研究（ACE研究），评估西达本胺联合依西美坦对激素受体阳性晚期乳腺癌患者临床疗效和安全性。

相关研究结果在2018年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）主席论坛，向全世界肿瘤领域专业人士进行报告。

这是全球首次发布的表观遗传调节剂在实体肿瘤中的阳性结果，为实体瘤的治疗开辟了全新的思路与方向。作为大会重磅研究在主席论坛上进行口头报道，也凸显了西达本胺得到了全球专家的认可，为乳腺癌治疗贡献了中国力量。

因为ACE研究不同寻常的思路与令人惊喜的结果，相关研究数据的分析于2019年4月26日在《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）在线发表。

在盲态下独立影像学评估中，西达本胺组中位无进展生存期为9.2个月，而安慰剂组为3.8个月。PFS亚组分析显示，各亚组分析结果与全分析集人群结果一致。

全分析集人群的次要研究终点分析显示，西达本胺联合依西美坦组的ORR（客观缓解率）为18%，优于对照组的9%；同时，西达本胺联合依西美坦组的CBR（临床获益率）为47%，优于对照组的36%。 

西达本胺是中国自主研发的1.1类新药，具有全新的化学结构，已获得全球专利授权，是国际上开发进展最快的亚型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂，属于全新作用机制的表观遗传调控剂类新型靶向抗肿瘤药物。

在乳腺癌领域，西达本胺多次亮相，从CSCO到ESMO再到《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology），西达本胺的疗效有目共睹，获得全球专家的认可。

此次获批，将为中国内分泌耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌带来新的治疗选择！