维持治疗，让复发来的慢一点，再慢一点

卵巢癌互助君

来源:觅健 2020-08-20 09:34:21

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关键词：PARP抑制剂贝伐珠单抗BRCA化疗卵巢癌

说到维持治疗，不同的人有不一样的看法。有人说这就是安慰剂，对癌症不起什么作用的；也有人说万一我就是不复发体质，现在就进行维持治疗不是浪费钱吗；还有人说我不手术、化疗了，直接吃靶向药治疗不行吗？……

化疗缓解后的维持治疗作为卵巢癌患者治疗的新模式，相信很多病友和家属还对其不够了解，只知道对抗癌有益。但如何确定适合自己的维持治疗方案，让每位患者达到最优获益呢？这可不是单纯的吃靶向药那么简单。

维持治疗不是安慰剂，不能等复发了以后在进行，也不能替代手术和化疗对癌症的作用。其治疗是希望通过某种药物把手术和化疗的效果（最好是完全缓解CR）维持下去，以无限延长无铂间期时间，最好达到不复发。

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随着大量的科学研究和患者随访观察，维持治疗从原来的紫杉醇等单药化疗变成了以靶向药为主的方式。目前，指南和共识推荐用于卵巢癌维持治疗的方案包括抗血管生成类和PARP抑制剂。

抗血管生成类药物

国际上获批的抗血管生成药物为贝伐珠单抗和帕唑帕尼两种。但在对东亚人群的研究表明：用帕唑帕尼维持治疗反而显示出不利影响，所以指南上并没有推荐帕唑帕尼作为中国上皮性卵巢患者的维持治疗。

经多项研究评估，贝伐珠单抗作为维持治疗能使患者PFS延长 3～4个月，OS尚无获益。那么它适合什么人群呢？

专家共识的建议：贝伐珠单抗一线维持治疗适用于上皮性卵巢癌的高危患者：①FIGOⅢ、Ⅳ期；②初始治疗时联合应用了含贝伐珠单抗化疗方案，达到CR、PR或SD的患者；③不满意缩瘤术或者合并腹水的晚期卵巢癌患者。这三个条件中，①②是必须的，条件③则根据个人意愿和病情决定。

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贝伐珠单抗二线维持治疗适用于复发后使用了化疗联合贝伐珠单抗方案，且达到PR或CR的患者。对于铂耐药患者，尚无贝伐珠单抗用于三线或之后维持治疗的证据。

简单来说，初始化疗方案联合了贝伐珠单抗的Ⅲ、Ⅳ期患者，一线维持治疗推荐使用贝伐珠单抗；复发后化疗方案联合了贝伐珠单抗的患者，二线维持治疗推荐使用贝伐珠单抗。

PARP抑制剂

近年来，卵巢癌治疗上最为耀眼的药物当属PARP抑制剂。目前被批准应用在临床的PARP 抑制剂有三种：奥拉帕利(Olaparib，Lynparza)、卢卡帕利(Rucaparib，Rubraca)和尼拉帕利(Niraparib，Zejula)。

奥拉帕利用于铂敏感复发患者中的Ⅲ期临床试验SOLO2研究，BRCA突变的患者得到了明显的获益（PFS 30.2月 vs 5.5月），而其后的Study19研究结果显示：无论是否携带BRCA突变，奥拉帕利相比安慰剂，降低疾病进展或死亡风险65％；

尼拉帕利的Ⅲ期临床试验NOVA研究结果显示：BRCA突变患者(PFS 21月 vs 5.5月)、BRCA野生型和HRD阳性患者（PFS 12.9月 vs 3.8月）、BRCA野生型患者(PFS 9.3月 vs 3.9月)；

卢卡帕利的Ⅲ期临床试验ARIEL 3研究结果显示：BRCA突变患者(PFS 26.8月 vs 5.4月)；BRCA基因野生型（BRCAwt）/杂合性丢失(loss of heterozygosity，LOH)：BRCAwt/LOH high患者(PFS 11.1月 vs 5.6月)，BRCAwt/LOH low患者(PFS 8.2月 vs 5.3月)；

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三种药物均证实了用于铂敏感复发上皮性卵巢癌患者的维持治疗的有效性。也因此，PARP抑制剂（奥拉帕利、尼拉帕利、卢卡帕利）被NCCN指南2018年第二版推荐为上皮性卵巢癌铂敏感复发患者的维持治疗药物选择。

根据目前的临床试验数据，共识推荐PARP抑制剂用于维持治疗分为两种情况：

①复发后维持，用于铂敏感复发的上皮性卵巢癌患者，无论患者既往是否接受贝伐珠单抗治疗，在含铂方案化疗后达到CR或PR，可使用PARP抑制剂维持治疗（如奥拉帕利、尼拉帕利和卢卡帕利）。

②一线治疗后维持，用于初始治疗的FIGO Ⅱ-Ⅳ期上皮性卵巢癌患者，在含铂方案化疗后达到CR或PR后，对于携带胚系或体系BRCA阳性患者可应用PARP抑制剂维持治疗。

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知道PARP抑制剂是否适合自己后，那该什么时候吃？什么时候停呢？

PARP抑制剂维持治疗开始时机：建议初治患者在一线化疗至少6个疗程后，复发患者在二线化疗至少4个疗程后，评估疗效达到CR或PR，患者体能状态恢复后可进行PARP抑制剂维持治疗，尽可能在化疗结束后8周内开始实施，特别是复发患者。如化疗未达到CR/PR，仅为SD时，后续用PARP抑制剂维持治疗尚缺乏证据。

PARP抑制剂维持治疗的持续时间：对于铂敏感复发后，维持治疗建议持续到疾病进展（影像学复发）或出现不能耐受的毒副反应为止；而对于一线治疗后维持治疗，建议维持2年，2年后的一线维持治疗是否获益，目前没有更充分的证据证实。而对于铂耐药复发患者，是否适合进行PARP抑制剂的维持治疗，目前证据不足，有待进一步研究。

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贝伐珠单抗和PARP抑制剂均能在维持治疗中带来获益，又该如何选择呢？

对既往使用过贝伐珠单抗联合化疗的患者，可使用贝伐珠单抗或者PARP抑制剂维持治疗。对既往未使用过贝伐珠单抗的患者，则选择PARP抑制剂维持治疗。

贝伐珠单抗的优势人群：①缩瘤术后病灶残留大的Ⅲ、Ⅳ期患者。②接受新辅助化疗的患者。③复发并快速进展，伴腹水，需要快速缓解的患者。这类优势人群在使用化疗+贝伐珠单抗治疗效果显著，缓解后可继续使用贝伐珠单抗维持。

PARP抑制剂的优势人群：①体系或胚系BRCA突变患者。②BRCA突变状态未知的高级别浆液性或高级别子宫内膜样腺癌患者。③铂类敏感复发且铂类再治疗后缓解，且患者为体系或胚系BRCA突变。这类优势人群使用PARP抑制剂维持治疗获益显著，建议首选PARP抑制剂维持治疗。

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值得一提的是，美国FDA今年批准了奥拉帕利+贝伐珠单抗的双靶向药组合疗法用于接受含铂化疗后完全缓解或部分缓解的同源重组缺陷（HRD+）卵巢癌患者。基于Ⅲ期PAOLA-1实验结果可知，奥拉帕利+贝伐珠单抗可将中位PFS改善至37.2个月，将疾病进展或死亡风险降低67％。这一疗法也得到了NCCN指南的推荐。但目前国内暂无具体临床数据报导，对于国人的疗效和副作用尚未确定。

从现有的证据来看，一线治疗后得到完全（或部分）缓解且存在BRCA 基因突变以及铂敏感复发且有同源重组缺陷（HRD）的患者是维持治疗的最佳获益人选。更有研究表明，对于gBRCA和sBRCA突变患者，一线维持治疗提高无进展生存时间至少36 个月。

所以，卵巢癌患者一旦病理确诊，建议进行基因检测，包括BRCA基因、HRD相关基因、错配修复基因或微卫星不稳定状态。基因检测可以为PARP抑制剂的应用提供最佳的获益人群。