抗CD19 CAR-T药品YESCARTA临床研究进展

前言

嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）为复发/难治大B细胞淋巴瘤（R/R-LBCL）患者带来了革命性的治疗手段，其中抗CD19 CAR-T疗效确切。基于ZUMA-1等研究中显示出大量喜人数据，axi-cel（YESCARTA）于2017年10月获得美国FDA批准上市，并于2018年8月获得欧盟EMA批准上市，是全球首个获批治疗特定非霍奇金淋巴瘤（NHL）的CAR-T细胞药物。本次ASCO公布了多项axi-cel的重磅研究，涵盖了疗效、安全性、预测指标等内容。

参考链接：http://abstracts.asco.org/239/AbstView_239_266459.html

1. 摘要：ZUMA-1研究中，≥65岁的难治性LBCL患者对axicabtagene ciloleucel (axi-cel)治疗的关键期1/2研究的结果

研究方法：该研究（ZUMA-1）共纳入108例难治性LBCL患者，其中≥65岁的LBCL患者为27例，<65岁的LBCL患者为77例。在预处理治疗后，两组患者均接受2×106/kg的抗CD19 CAR-T axi-cel治疗，探讨axi-cel在不同年龄阶段LBCL患者中的疗效及安全性。

研究结果：中位随访27.1个月，经axi-cel治疗后，≥65岁LBCL患者组的客观缓解率（ORR）高达92%，优于<65岁LBCL患者组的81%，CR率分别为75% vs 53%，其中42%和38%的患者(CR率分别为42% vs 35%)有持续缓解。在24月总体生存率（OS）方面，同样是≥65岁LBCL患者组更具优势，分别为54% vs 49%。安全性方面，两组患者的AEs均为可控。

研究结论：ZUMA-1的2年随访数据表明，axi-cel对年龄≥和<65岁的难治性LBCL患者均有高且持久的治疗反应率，安全性可控。axi-cel可对老年LBCL患者带来明显的临床获益，而往往这部分患者在其他方面的治疗选择有限。

参考链接：http://abstracts.asco.org/239/AbstView_239_267825.html

2. 摘要：axicabtagene ciloleucel (axi-cel)在复发/难治性LBCL（R/R LBCL）的治疗中早期应用类固醇激素进行干预的初步结果

研究方法：研究纳入了40例患者，其中有21例接受了axi-cel治疗，对符合条件的R/R LBCL患者进行白细胞计数，研在预处理治疗后均接受2×106/kg的抗CD19 CAR-T治疗。本队列患者在出现1级细胞因子释放综合征（CRS）或神经系统事件（NE）时，给予3天的支持性治疗后没有发现改善后，开始接受早期类固醇激素进行干预治疗。该研究旨在评估早期使用类固醇对不良事件发生率的影响。主要的研究终点为CRS和NE的发生率和严重程度。

研究结果：采用类固醇激素早期干预治疗后，最常见的≥3级AEs分别为中性粒细胞减少（33%）、贫血（29%）及发热（24%）。而≥3级NE发生率为10%，最常见的症状是嗜睡(10%)和精神错乱(10%)。无任何患者出现了≥3级CRS。 而在ZUMA-1研究中，≥3级的CRS和NE发生率分别为11%和32%。

在疗效方面，ORR和CR分别为76%和48%。

研究结论：在不影响治疗应答率的情况下，早期使用类固醇可能有助于降低接受CAR- T细胞治疗的患者中严重CRS和NE的发生率。优化AE管理有助于进一步提高CAR-T细胞治疗的优势。

参考链接：http://abstracts.asco.org/239/AbstView_239_271943.html

3. 摘要：axicabtagene ciloleucel治疗难治性LBCL时，高水平的代谢肿瘤体积与疗效的相关性研究

研究方法：既往研究提示代谢肿瘤体积（MTV）在淋巴瘤化疗中具有一定的预后价值，但在axi-cel治疗中其预后意义尚不清楚。该研究纳入Moffitt中心48例难治性LBCL患者，采用MIM软件检测MTV值，以41%作为SUVmax的阈值。基于cutoff的中位值来定义低MTV组和高MTV组。低MTV组中位数为35.1 ml(范围为4.24～132.8 ml)，高MTV组中位数为455.5 ml(范围为162.2～1221.4 ml)。

研究结果：MTV高的患者，其无进展生存（PFS）和总体生存相对更差，其HR分别为：1. PFS (HR = 3.296, 95% CI 1.42～7.64, P = 0.008)  2. OS (HR = 6.68, 95% CI 2.56～17.32, P = 0.003)。

研究结论：高MTV基线水平与axi-cel治疗出现的缓解率低和缓解持续时间较短存在高相关性。后续的研究将会进一步分析和评价MTV能否作为axi-cel治疗难治性LBCL患者的一项独立预后因素。

参考链接：http://abstracts.asco.org/239/AbstView_239_264457.html

4.摘要：axicabtagene ciloleucel治疗复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R-DLBCL）时，应用ctDNA监测的价值：治疗后第28天ctDNA检测结果分析

研究方法：该研究共纳入50例R/R-DLBCL患者，在接受抗CD19 CAR-T axi-cel治疗前及治疗后第7、14、21、28、56、90、180、270及365天进行循环肿瘤DNA（ctDNA）的检测，旨在评估ctDNA在R/R-DLBCL患者中的预后价值。

研究结果：1. 在axi-cel治疗后第28天，基于ctDNA检测的MRD 患者的中位PFS为93天，而MRD-患者的中位PFS尚未达到，P=0.001。2. MRD 患者的中位OS为281天，MRD-患者的中位OS尚未达到，P=0.0399。

研究结论：axi-cel输注后，基于循环肿瘤DNA检测到的MRD水平在第28天时，MRD与R/R-DLBCL患者的PFS及OS密切相关，并在进展前识别出早期高危患者。这些结果为设计基于MRD的风险适应性CAR-T治疗临床试验提供了理论依据。

参考链接：http://abstracts.asco.org/239/AbstView_239_267909.html

5.摘要：ZUMA-12研究：axicabtagene ciloleucel (axi-cel)用于高危LBCL一线治疗的II期多中心研究

研究概况：该研究（ZUMA-12）是一项II期临床试验，计划纳入40例左右≥18岁的高危LBCL患者，预处理治疗后，均采用2×106/kg的抗CD19 CAR-T axi-cel一线治疗，主要研究终点为完全缓解率（CR）。此研究当前正在进行中。

YESCARTA的中国产业化进程

复星凯特是由复星医药与美国Kite Pharma合资成立的致力于中国肿瘤免疫细胞治疗的产业化和规范化的企业。2017年初引进YESCARTA，并获得了在中国的全面技术转移和商业许可权。2018年8月正式获得国家药品监督管理局颁发的注册临床试验 IND批件，目前正在开展临床试验，为产品在中国产业化进程奋力前行，中国NHL患者获益指日可待。

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