一文梳理促血小板生成药物

小五

2024-04-26 01:48:55

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关键词：血小板减少

一文梳理促血小板生成药物

文彦丽天津市肿瘤医院药学服务 2024-04-22 10:03 天津听全文

人体血液中的血小板发挥着重要的生理作用，包括凝血、止血、修补破损的血管、营养和支持毛细血管内皮细胞、促进血液循环等。原发免疫性血小板减少症（ITP）是一种获得性自身免疫性出血性疾病，通俗来说，就是人体自身的免疫系统会错误地攻击并破坏血小板，导致自身凝血功能出现障碍。临床表现为反复的皮肤黏膜出血，如瘀点、紫癜、瘀斑及外伤后出血不止等，严重者甚至可出现内脏出血、颅内出血。据流行病学统计，成人ITP年发病率为（2~10）/10万，60岁以上为发病高峰，育龄期女性略高于同龄男性。

内源血小板生成素（TPO）是一种由肝脏合成、分泌并释放至血液循环的信号肽，具有调控巨核细胞成熟和促血小板生成的作用，为机体内促进血小板生成最主要的细胞因子。正常人体中血小板减少会代偿性增加TPO，但是多项研究证实在ITP患者血清中并没有出现TPO增加，而是存在TPO相对不足。因此各种促血小板生成的药物得到了发展，此类药物主要通过刺激巨核细胞和造血干细胞上的TPO受体而发挥作用，从而促进巨核细胞和血小板的增加，分为以下三种药物。

肽类rhTPO

此类代表药物为重组人血小板生成素（rhTPO），它是一种利用基因重组技术由中国仓鼠卵巢细胞表达、提纯制成的药物，它与人体自身产生的血小板生成素作用一致，起到增加血小板的作用。但长期应用rhTPO可能使患者产生内源性TPO抗体，其说明书限定使用不得超过14天。

肽类TPO-RA

此类药物属于TPO肽类模拟物，是由1个IgG1 Fc载体结构域和4个高亲和力的TPO-R结合域组成的Fc融合蛋白，与内源TPO竞争相同的位点，经酪氨酸磷酸化激活多条升血小板的信号通路，促进巨核细胞增殖和分化，从而增加血小板生成，代表药物有罗普司亭。

非肽类TPO-RA

此类药物与细胞膜上的TPO受体结合后激活信号转导通路，促进巨核细胞成熟而增加血小板的生成。与肽类TPO-RA不同的是，该类药物结合的位点与内源性TPO的作用位点不同，不会与内源性TPO竞争受体，二者不会形成竞争性抑制。代表药物有艾曲泊帕、海曲泊帕、阿伐曲泊帕等。

艾曲泊帕

艾曲泊帕是全球第一个获批上市的口服TPO-RA，由亲脂性末端、疏水性末端和金属螯合中心组成。由于含有金属离子螯合基团，该药与抗酸药或含多价阳离子的食物（如奶制品）合用时会显著降低药物暴露量。因此艾曲泊帕需空腹给药，不得将本品碾碎后混入食物或液体中使用，且用药前后与食物或其他药品至少间隔2小时以上。

海曲泊帕

海曲泊帕是我国第一个自主研发的口服TPO-RA，是在艾曲泊帕的基础上改构而成。因此，与艾曲泊帕相似，该药也需要空腹用药，服药前后与食物或其他药品至少间隔2h以上。

阿伐曲泊帕

阿伐曲泊帕的化学结构式不存在酰肼结构，不会和金属阳离子发生螯合，服药不受饮食限制，可与食物同服。与其他TPO-RA相比，阿伐曲泊帕不会导致血药浓度降低而影响药效，且临床研究显示肝毒性不良事件和白内障的发生率较低。

小结

近年来，国内外指南对于TPO-RA的推荐地位也日渐提升，在《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2020年版）》中明确将TPO-RA作为ITP二线治疗药物，对于一种促血小板生成药物无效或不耐受患者，更换其他促血小板生成药物或采用序贯疗法可能使患者获益；2019年美国血液学会（ASH）年会中关于ITP指南也明确提出，对于糖皮质激素治疗3个月以上疗效不佳的成人ITP患者，ASH推荐应用TPO-RA。一项海曲泊帕治疗复发/难治性ITP的真实世界研究显示，8例由艾曲泊帕（既往治疗无应答）转换为海曲泊帕治疗的患者的应答率高达88%。该研究提示，当ITP患者使用当前药物治疗无效或不耐受后，将有更多的药物可供替代并获得同样的临床疗效。

参考文献

1.Gilreath J, et al. Thrombopoietin Receptor Agonists (TPO-RAs): Drug Class Considerations for Pharmacists. Drugs. 2021 Jul;81(11):1285-1305.

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3.Yimei Feng, et al. 2023 EHA. Abstract PB2606.

4.Provan D, et al. Updated international consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood Adv. 2019 Nov 26;3(22):3780-3817.

5.中华医学会血液学分会血栓与止血学组. 促血小板生成药物临床应用管理中国专家共识（2023年版）. 中华血液学杂志，2023，44(07):535-542.

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