Amivantamab联合Lazertinib一线治疗EGFR敏感突变患者PFS或超28个月

奥希替尼是EGFR敏感突变NSCLC初始治疗的标准方案之一，既往FLAURA研究报道奥希替尼单药用于EGFR敏感突变NSCLC一线治疗，客观缓解率（ORR）达80%，中位缓解持续时间（mDOR）为17.2个月，中位无进展生存时间（mPFS）为18.9个月。本次会上发布多项新的靶向治疗方案相关研究，或为初治患者带来更多临床获益。

CHRYSALIS研究是一项探索EGFR/c-MET双靶点特异性抗体Amivantamab单药或联合三代EGFR TKI Lazertinib治疗NSCLC疗效及安全性的Ⅰ期&ⅠB期研究。E队列入组EGFR敏感突变初治及经治患者，以评估Amivantamab+Lazertinib联合方案的疗效。2022 WCLC报道这一队列初治人群更新的研究结果。

此次分析纳入CHRYSALIS研究E队列中携带EGFR exon19del和L858R突变的初治NSCLC患者，接受Amivantamab+Lazertinib联合方案治疗。研究者采用RECIST v1.1标准进行疗效评价。

入组的20例患者均为亚裔，EGFR ex19del和L858R突变患者分别为11例和9例。截至2021年11月，患者的中位随访时间为22.3个月（范围：4.2-25.3个月），ORR高达100%，mDOR和mPFS均尚未达到。14例（70.0%）患者未出现疾病进展，仍继续治疗中，其中包括9例（9/11，81.8%）EGFR ex19del突变和5例（5/9，55.6%）L858R突变患者。17例患者（占85%）缓解时长超过19个月，18例（占90%）患者的药物暴露时长超过21个月。

随着随访时间的延长，截止2022年6月，患者中位随访时间为28个月，mDOR 及mPFS仍未达到，预示着Amivantamab联合Lazertinib用于EGFR敏感突变NSCLC一线治疗，mDOR和mPFS将超过28个月！

Amivantamab+Lazertinib方案的安全性与既往报道一致，未观察到新的安全性事件。5例（25%）患者出现≥3度治疗相关不良事件（TRAE）。7例患者因为TRAEs导致患者需要进行剂量调整，主要的原因为皮疹（n=4）。

在中位随访28个月后，接受Amivantamab+Lazertinib方案治疗的初治患者，mDOR和mPFS均尚未达到，提示mDOR和mPFS有可能超过28个月。目前，研究者正在开展大型三期研究MARIPOSA，在EGFR敏感突变NSCLC患者中对比Amivantamab+Lazertinib方案和奥希替尼一线治疗的疗效和安全性，值得期待。

Lazertinib是一个口服，高选择性作用于EGFR敏感突变和T790M突变，可以穿透血脑屏障的三代EGFR TKI。在一项单臂I/II期研究中，研究C部分在EGFR突变的晚期NSCLC患者评估了Lazertinib用于一线治疗的疗效和安全性。

截至2021年1月，43例NSCLC患者中位随访时间为28.8个月，目前还有17例仍在继续治疗。独立评估委员会评估的ORR为70%（95% CI：56.0-83.5），其中6例患者取得完全缓解（CR），24例患者取得部分缓解（PR）。疾病控制率（DCR）为86.0%（95% CI：75.7-96.4）。mDOR和mPFS分别为23.5个月（95% CI：12.5-NR）和24.6个月（95% CI：12.2-30.2）。43例患者中经中心实验室确认的EGFR敏感突变阳性为35例，这些患者中，独立评审委员会评估的ORR为77.1%（95% CI：63.2-91.1），其中6例患者取得CR，21例患者取得PR。DCR为94.3%（95% CI：86.6-100.0）。mDOR和mPFS分别为23.5个月（95% CI：11.0-NR）和 24.9个月（95% CI：13.6-NR)。

安全性分析显示，最常见的TRAEs包括皮疹（任意级别AE发生率为53.5%）、腹泻（46.5%；≥3级AE发生率为7%）和瘙痒（46.5%）。

在这项I/II期研究中，EGFR突变患者接受Lazertinib 240 mg/天一线治疗可以取得超过2年的PFS，显示出非常优异的抗肿瘤疗效，且患者的安全性良好。目前，lazertinib用于一线治疗的III期随机多中心研究LASER 301也正在进行中。

陆舜教授

EGFR作为晚期NSCLC极为重要的治疗靶点，一直是临床研究关注的焦点。探寻更为高效、安全的新型治疗方案，包括尝试联合治疗或开发新一代TKI，是我们追求的方向。上述两项研究分别在EGFR突变患者一线治疗上探索了有前景的新型联合方案或新一款三代EGFR TKI，有望进一步突破现有治疗策略，进一步优化EGFR突变患者的治疗疗效。尤其值得一提的是，这项小样本I/II研究显示Lazertinib单药一线治疗，可以取得超过2年的PFS，mDOR 23.5个月，也接近2年。安全性方面，lazertinib一线治疗三级以上的腹泻发生率仅为7%，无三级以上的皮疹和瘙痒、无治疗相关的心脏不良反应的报道，另一项Amivantamab+Lazertinib联合方案的研究也正在进行中，该方案在胞外和胞内对EGFR通路进行阻断的同时，还阻断了MET通路。进而达到三点阻断，延长耐药突变的发生时间。而这样的三点阻断机制也在临床研究中得到了印证，目前随访28个月后，mPFS目前尚未达到，未来研究的结果非常值得我们期待。总体而言，我们期望越来越多新型优效治疗方法的问世，为EGFR突变患者带来更持久的生存获益。

 

奥希替尼治疗进展后的晚期NSCLC，目前的标准治疗方案为铂类为基础化疗。本次大会发布的一项真实世界研究数据显示³，167例EGFR敏感突变患者一线接受奥希替尼治疗，进展后44%患者接受含铂化疗，20%的患者接受了奥希替尼联合其他方案继续治疗，整体后线治疗的mPFS仅为3.4个月。再次表明EGFR突变患者奥希替尼治疗耐药的后线治疗在临床上存在着很大的未被满足的需求。

从CHRYSALIS cohort E数据结果来看，Amivantamab联合Lazertinib方案有望为奥希替尼耐药后的患者带来更多临床获益。且有研究表明，化疗介导肿瘤细胞凋亡，释放抗原招募更多携带Fc的免疫细胞，可增强Amivantamab的免疫细胞介导毒性，因此化疗与Amivantamab在机制上具有协同作用。研究者假设，在EGFR TKI耐药后的患者，采用Amivantamab+Lazertinib+含铂化疗的联合方案，有望进一步提高患者的疗效。本次就四药联合的安全性进行初步分析。

CHRYSALIS-2研究中的LACP队列（治疗方案为：lazertinib，amivantamab联合卡铂和培美曲塞）入组了经治EGFR突变NSCLC（最多3线治疗），且最后一线治疗方案为EGFR TKI的患者。接受研究药物治疗后至少接受过一次疗效评估的患者纳入疗效分析人群。

入组患者的中位治疗线数为2线（范围：1-3），包括奥希替尼（n=14），吉非替尼（n=3）和阿法替尼（n=3）。截至目前，中位随访时间为7.1个月(2.4–10.4)。疗效评估结果显示，ORR为50% (95% CI, 27–73)，CBR为80% (95% CI, 56–94)。基线有脑转移的患者（n=10），ORR 为 50% (95% CI, 19–81)，CBR为80% (95% CI, 44–98)。75%的患者仍在接受治疗，缓解的中位持续时间、无进展生存期和总生存期目前无法估计。14例奥希替尼治疗后进展患者，5例评估为PR，6例评估为SD，2例评估为PD，1例未参与评估。

多数AE反应为1-2级。与EGFR和MET抑制相关的AEs与既往报道的amivantamab + lazertinib联合方案的AE数据一致，中性粒细胞减少与既往报道的含铂化疗的AE数据一致，没有发现新的安全信号。治疗期间最常见的AE包括输液相关反应（73.3%），中性粒细胞减少（66.7%），皮疹（46.7%），血小板减低（40.0%），疲劳（33.3%）和恶心（33.3%）。所有的输液相关反应（IRRs）均为1-2级，未发生因IRR的治疗中断。5例停药的患者，2例因为化疗相关严重不良事件，3例因为疾病进展。

Amivantamab和lazertinib联合化疗方案用于EGFR TKI耐药患者，显示出非常高的有效率。安全性方面，联合方案的毒副作用与各药物单独使用时相似，未观察到新的安全性事件和累加毒性。目前探索Amivantamab+Lazertinib+含铂化疗联合方案在奥希替尼耐药后线治疗的大型三期研究MARIPOSA-2正在进行中。

陆舜教授

现阶段，奥希替尼治疗耐药的患者，含铂化疗成为临床上主流的治疗模式。对奥希替尼耐药患者的基因学研究发现，MET 扩增是介导奥希替尼耐药的重要通路，通过同时靶向EGFR和MET通路抑制，有望克服奥希替尼耐药。在CHRYSALIS-2研究中，队列A探索了Amivantamab联合Lazertinib，即大分子单抗联合TKI克服奥希替尼耐药的模式，既往发布的研究数据显示有较好的缓解率和持久的疗效优势。本次大会报道的LACP队列，则在Amivantamab联合Lazertinib这一治疗模式的基础上，再联合含铂化疗，期望可以给耐药的患者提供更为优效的治疗策略。值得一提的是，这一联合方案在奥希替尼耐药的患者中取得了非常高的有效率，ORR达50%。目前这一有效率是在奥西替尼进展后未选择人群中最高的。虽然是四药联合方案，但是并未观察到新的安全性事件。我们相信，不同组合方案的探索，可以为奥希替尼耐药患者提供更多的治疗选择，我们可以结合患者耐药后的体力状态、耐药基因突变模式等为其选择最为合适的治疗策略。

三代EGFR TKI阿美替尼的II期和III期研究数据显示，其用于EGFR敏感突变的晚期NSCLC可以取得较好的疗效和安全性。此外，对比相关研究数据发现，阿美替尼和奥希替尼的不良反应有所不同，表现在间质性肺炎、心脏毒性和血液系统毒性的发生率在数值上更低。本研究旨在奥希替尼治疗后不能耐受毒性的患者中评估阿美替尼的疗效和安全性。因此，研究以换药成功率作为主要研究终点。

这是一项前瞻性、多中心、单臂临床研究，入组40例EGFR突变的晚期NSCLC，这些患者接受奥希替尼治疗后出现≥2级血液学毒性或≥3级其他不良事件。患者在既往毒性减低至≤1级后开始治疗，治疗模式为阿美替尼110 mg/天，直至出现疾病进展后停药，或出现≥2 级血液学毒性或≥ 3级其他不良事件时停药。所有的AEs均采用不良事件评估的通用术语标准 第4版（CTCAE）评估， 主要终点为3个月的换药成功率，定义为换用阿美替尼治疗后3个月内未出现≥2度血液学毒性或≥3 度其他毒性患者的比例。次要终点包括PFS，ORR，OS，DOR，DCR和肿瘤缓解深度（DepOR）。目前，这项研究仍在进行中。

陆舜教授

随着越来越多EGFR TKI的问世，我们在关注药物疗效的同时，安全性也成为临床关注的重点。阿美替尼作为三代EGFR TKI，在多项临床研究中显示出其优秀的疗效，尤其是在阿美替尼头对头比较吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性NSCLC患者的AENEAS研究中，阿美替尼组的mPFS达到19.3个月，这是非常好的疗效。此外，阿美替尼总体耐受性良好，未发现新的安全性信号，阿美替尼相关的皮疹和腹泻发生率较低，≥3级以上皮疹和腹泻发生率分别仅为0%和1.4%。基于此，我们设计了这项以药物安全转换率为主要终点的研究，期待为无法耐受奥希替尼治疗的患者，探索出更为安全、耐受性更高的TKI治疗策略，让这些患者也能从靶向治疗中获益。