恩曲替尼

恩曲替尼是一款具有中枢神经活性（CNS-active）、口服的、选择性的酪氨酸激酶抑制剂，恩曲替尼并不针对某一种特定的癌症类型，而是针对具有NTRK（NTRK1，NTRK2和NTRK3）、ROS1或者 ALK基因融合的癌症患者，恩曲替尼是通过和这三种基因编码的蛋白，分别是TRK（TRKA, TRKB, TRKC）、ROS1以及ALK蛋白结合，从而达到抑制癌症的目的。

TRK蛋白由NTRK基因编码，是一种受体酪氨酸激酶，跨细胞膜，主要通过和神经营养蛋白（一种生长因子）结合从而激活下游PI3K, MAPK和PLC-gamma信号通路，达到调节细胞增值、分化、凋亡等目的，当NTRK基因发生重排的时候（Rearranged NTRK Gene），会导致TRK蛋白出现功能异常，也被认为和非小细胞肺癌、结直肠癌、脑胶质瘤等癌症有关。

DA基于 4个早期的系列研究批准了恩曲替尼，综合分析了 54个NTRK 融合阳性肿瘤患者（10 个肿瘤类型, > 19 组织学类型）和53 个 ROS1-活化的基因融合患者的数据。

在恩曲替尼治疗的 NTRK 实体瘤患者中，总有效率(ORR) 为57%，有效者分布在10个不同的肿瘤类型，在有效者中，61%的肿瘤退缩9个月或更长。

在这项研究， NTRK 患者包括乳腺癌、胆管癌、结直肠癌、妇科肿瘤、神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、涎腺癌、胰腺癌、肉瘤和甲状腺癌。

在ROS1-阳性的局部进展期或转移性NSCLC人群中，恩曲替尼的ORR 为78%，在治疗有效的患者中，55%的患者的退缩时间达到12个月或更长。

恩曲替尼的主要不良反应包括乏力、便秘、味觉异常、水肿、头晕、腹泻、恶心、感觉迟钝、呼吸困难、肌痛、认知障碍、体重增加、咳嗽、呕吐、发热、关节痛和视觉异常。

恩曲替尼的最严重的不良反应有充血性心力衰竭、中枢神经系统反应（认知损伤、焦虑、抑郁甚至有自杀念头、头晕或失去平稳感、失眠或过度睡眠）、骨折、肝毒性、高尿酸血症、QT间期延长和视觉异常。

与拉罗替尼相比，恩曲替尼对脑内肿瘤有效。这一点很重要，NSCLC患者在确诊时1/3患者有脑转移，2/3患者在治疗过程中发生脑转移.