肺癌HER2最新治疗方案：DS8201、吡咯替尼和波奇替尼三足鼎立

1.DS-8201治疗HER2+当仁不让，轻松拿下HER2过表达及突变患者

DESTINY-Lung01是一项正在进行的多中心II期研究，评估了DS-8201用于HER2过表达和突变晚期NSCLC两个队列的研究结果。

其中HER2过度表达队列：共49例，总体的cORR为24.5%，其中完全缓解（CR）1例，部分缓解（PRs）为11例；在IHC2+患者中，ORR为25.6%；IHC3+患者中的ORR为20.0%。中位DOR为6.0个月；DCR为69.4%，中位PFS为5.4个月。

HER2突变队列：共42例，cORR为61.9%，中位DOR未达到，26名应答者中有16人仍在接受治疗。DCR为90.5%，中位PFS为14.0个月。

DS-8201在HER2过表达及HER2激活突变的晚期NSCLC患者中均初步显示出具有抗肿瘤活性的证据，该药安全性总体上是可控的。

2.吡咯替尼治疗HER2 V659E突变，优于拉帕替尼

吡咯替尼是一种口服的、不可逆、泛-ErbB酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制 HER1, HER2 和 HER4。我国批准吡咯替尼联合卡培他滨应用于 HER2阳性晚期乳腺癌。NSCLC中HER2常见变异包括ERBB2扩增、20号外显子插入以及其他点突变。其中HER2突变在NSCLC患者中发生率约为3%，虽然暂未有FDA获批的靶向药物，但NCCN专家组建议恩美曲妥珠单抗 (T-DM1)、 Enhertu/DS-8201可用于治疗ERBB2突变的转移性非小细胞肺癌患者。

本研究报道了针对ERBB2突变最常见的是V659E，据报道拉帕替尼联合卡培他滨、阿法替尼或TDM-1对ERBB2 V659E突变的患者有效。本研究回顾性地分析7812名肺腺癌患者的基因组谱，发现14例(0.18%)患者存在HER2 突变，其中大部分是V659E突变(11/7812,0.14%);其他突变包括V664F、T652M、V664F;各发生1例。TP53是最常见的共突变基因(n=4)，其次是HER2扩增基因(n=2)。收集并分析9例晚期肺腺癌患者的治疗史。吡咯替尼比非共价抑制剂拉帕替尼更有效。

3. 吡咯替尼联合阿帕替尼治疗HER2突变型NSCLC，DCR为100%！

该研究招募了14例经治晚期的HER2突变型NSCLC患者。7名（50.0％）患者接受了一线铂类化疗或阿法替尼治疗，其他患者至少接受了2线治疗（范围2-6）。入组患者接受阿帕替尼（每日一次250毫克）和吡咯替尼（每日一次400毫克）联合治疗。结果显示：14例可评估的患者中，ORR为35.7％（5/14），有无脑转移的患者之间ORR无差异，分别为40.0％vs.33.3％。所有患者（10个外显子20插入，2个错义突变和2个扩增）都显示出很好疾病控制，DCR为100％。PFS，DoR和OS的中位数分别为8.0个月（95％CI：5.8-10.2），5.3个月（95％CI：3.6-7.0）和12.9个月（95％CI：3.8-22.0）月。结论：吡咯替尼联合阿帕替尼作为二线或后线治疗HER2突变型NSCLC患者展现出很好的临床应用前景。

4. Poziotinib（波奇替尼）治疗HER2 20 ins ORR高达39%！

5-10%的肺癌患者出现EGFR的20ins，此类患者使用传统的一二代EGFR-TKI和化疗的疗效均不理想，20ins占HER2变异的绝大多数，但肺癌只有3%患者有HER2变异。Poziotinib是一种有效的、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可抑制EGFR和HER2外显子20突变。

ZENITH20-1是一项多队列、多中心、Ⅱ期研究，共纳入205例经治的患者，其中115例二线EGFR和90例二线HER2。94%的患者既往接受过化疗/铂类药物治疗;65%的免疫治疗;28%的单克隆抗体;20% TKI治疗。Poziotinib (16mg)口服，每日一次(QD)。

结果显示，在可评估的患者群体中，EGFR组的ORR为18.3%，HER2组ORR为35.1%。其中Poziotinib二线或三线治疗EGFR20ins的ORRs为15%、16%，Poziotinib二线或三线治疗EGFR20ins的ORRs为30%、39%。最常见的≥3级AEs是皮疹(29%)、腹泻(26%)和黏膜炎症(10%)。