2020年4月11日，百济神州宣布国家药品监督管理局（NMPA）已批准其PD-1抑制剂替雷利珠单抗（商品名：百泽安®）用于治疗接受含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性PD-L1高表达的尿路上皮癌（UC）患者。这是替雷利珠单抗在国内获批的第二个适应症，也是国内首个获批尿路上皮癌适应症的PD-1单抗。此次获批基于替雷利珠单抗治疗尿路上皮癌的II期临床研究——BGB-A317-204研究，研究结果表明：替雷利珠单抗治疗既往接受过含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者客观缓解率达24.8%，疾病控制率为38.6%[1]。作为国内自主研发的创新药物，替雷利珠单抗于去年12月底上市，获批单药用于复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗，并于今年3月初公布了慈善援助项目。本次作为国内首个获批用于尿路上皮癌的免疫治疗药物，更是开启了国内尿路上皮癌免疫治疗的新纪元。
尿路上皮癌总体预后较差，治疗手段缺乏
尿路上皮癌非常常见，发病率在所有恶性肿瘤里排在前十[2]。膀胱是尿路上皮癌的最常见发病部位，近90%~95%的尿路上皮癌为膀胱尿路上皮癌；其次是肾盂、上尿路输尿管和下尿路尿道。同样，在膀胱癌中，膀胱尿路上皮癌最为常见，约占90%以上，仅少数病理类型为鳞状细胞癌、腺癌等。因此，通常所说的膀胱癌即指膀胱尿路上皮癌[3]。据全球癌症统计数据显示，全球每年约有54.9万膀胱癌新发病例，估计20万患者因膀胱癌死亡[2]。总体而言，尿路上皮癌的总体预后较差，造成这一现象的原因有两个：
首先，早期尿路上皮癌的复发率非常高，尽管经过明确的局部治疗，例如手术治疗等，仍有约三分之一的患者会经历复发或转移[4]。
其次，约10%~15%的患者在初次就诊时就已发生转移[3]。对于局部晚期不能手术或转移性尿路上皮癌患者的治疗手段非常有限，铂类联合化疗是这类患者全身治疗的基石，但只对约50%的患者有效，而这50%患者中仅10%~20%的患者对化疗持续敏感[4]。晚期膀胱癌患者五年生存率仅5%[3]。
免疫治疗改变尿路上皮癌治疗格局
同样作为常见的恶性肿瘤，近些年来呼吸系统、消化系统等其他系统治疗晚期药物治疗都取得了快速发展，然而，尿路上皮癌晚期药物治疗却已经将近30年没有突破性的进展。长期以来，铂类化疗都是治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的唯一方法。一直到2016年，尿路上皮癌都没有标准二线治疗方案。常用的二线单药化疗方案，如多西他赛或紫杉醇、培美曲塞等，有效率约10%，中位生存期在7个月左右[5]。然而，自2016年免疫治疗进入人们的视野以来，关于尿路上皮癌的研究阳性结果频频，短短1年时间内共有5种PD-1/PD-L1药物被FDA获批用于局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的治疗，2种药物被获批用于不适合顺铂的尿路上皮癌患者的一线治疗，彻底改变了晚期尿路上皮癌以化疗为主的治疗格局[4,6,7]。原因可能在于尿路上皮癌是一种高免疫原性的肿瘤。研究发现，尿路上皮癌的肿瘤突变负荷很高，在所有癌种中排名第四。肿瘤突变负荷越高，肿瘤细胞的免疫原性越强，也就越容易被T细胞识别。PD-1/PD-L1单抗的作用正是抑制T细胞表面的PD-1与肿瘤细胞表面的PD-L1结合，再次激活T细胞，发挥依赖CD8+T细胞介导的细胞毒性效应[4]，从而杀死癌细胞。
尽管国际上PD-1/PD-L1治疗尿路上皮癌已经取得一定突破，而在国内，首先改变尿路上皮癌治疗格局的则是替雷利珠单抗。
最早在2016年6月，替雷利珠单抗治疗尿路上皮癌的中国I期临床试验就已入组第一例患者；2018年12月的ESMO大会上发表了I期研究结果，二线治疗晚期尿路上皮癌患者的客观缓解为29.4%，远超传统化疗的约10%；2019年5月，替雷利珠单抗治疗尿路上皮癌的II期临床试验启动；2019年7月8日，NMPA将替雷利珠单抗用于治疗尿路上皮癌患者的新适应症上市申请纳入优先审评；2019年9月的ESMO大会上公布了II期研究结果，客观缓解率达23.1%。
作为替雷利珠单抗获批的决定性研究，BGB-A317-204研究是一项单臂、多中心、II期临床研究，共入组113例既往接受过含铂化疗的PD-L1阳性的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，主要疗效终点为客观缓解率（ORR）[8]。
与既往的PD-1/PD-L1单抗治疗尿路上皮癌的临床试验相比，BGB-A317-204研究入组的113名患者中有108名为中国患者，占比95.6%。入组患者类型丰富，发生转移的部位包括淋巴结（60.2%）、肺（38.1%）、肝脏（23.9%）等多处转移部位，并且入组患者不仅限于一线治疗失败的患者，也包括多线治疗失败的患者，更加贴近真实世界中晚期尿路上皮癌含铂治疗失败的患者类型。
更新研究数据显示，在可评估的101例患者中，10例达到完全缓解（9.9%），15例达到部分缓解（14.9%），客观缓解率为24.8%，疾病控制率为38.6%[1]。亚组分析表明，缓解率受基线因素影响不大，不同基线情况患者均可出现临床缓解。
在安全性方面，替雷利珠单抗治疗过程中大部分TRAEs≤2级，仅贫血、食欲下降、发热的发生率>15%，无发生率大于5%的≥3级的免疫治疗相关不良事件出现。
此外，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗尿路上皮癌的III期临床研究也已经启动[9]。
替雷利珠单抗作为一种中国自主研发的创新药，重在从源头上创新，和原有的PD-1抑制剂有很大不同（点击跳转往期内容）。其Fc段经过基因工程改造，可避免和巨噬细胞上的Fc受体结合，从而减少因抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）而导致的T细胞减少。
除了用于含铂化疗失败的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，替雷利珠单抗还于去年12月获批用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗。
此外，替雷利珠单抗还针对多种恶性肿瘤开展全球三期临床试验，包括非小细胞肺癌、肝细胞性肝癌、食管磷状细胞癌；针对接受过治疗的肝细胞癌或复发难治性NK/T细胞淋巴瘤开展全球二期临床试验等。
参考来源：（上下滑动查看更多）
[1]. 替雷利珠单抗产品说明书
[2]. CA Cancer J Clin. 2018 Nov;68(6)394-424
[3]. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2016, National Cancer Institute. https://seer.cancer.gov/csr/1975_2016/, based on November 2018 SEER data submission, posted to the SEER web site, April 2019.）
[4]. Tripathi A, Plimack ER. Immunotherapy for Urothelial Carcinoma: Current Evidence and Future Directions. Curr Urol Rep. 2018;19(12):109. Published 2018 Nov 7. doi:10.1007/s11934-018-0851-7
[5]. Godwin JL, Hoffman-Censits J, Plimack E. Recent developments in the treatment of advanced bladder cancer. Urol Oncol. 2018;36(3):109–114. doi:10.1016/j.urolonc.2017.12.018
[6]. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Bladder Cancer. Version 1.2019
[7]. EAU Guidelines on Non-muscle-invasive and Metastic Bladder Cancer 2019
[8]. Poster Number: 920P European Society for Medical Oncology Congress September 27-October 1, 2019, Barcelona, Spain
[9]. https://www.beigene.cn/science-and-product-portfolio/pipeline/tislelizumab
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