基因检测在结直肠癌中的应用场景介绍

        目前早期结直肠癌筛查，通常可以通过免疫法粪便隐血检测进行初筛（该方法虽然价格低廉，不过准确性不高），粪便隐血检测阳性者可以进一步进行结肠镜检查。当然对于粪便隐血检测阳性个体，在结肠镜检查前做一个粪便DNA基因检测可以提高结肠镜的检出率[1]。近年来有些基因公司也推出了用血液基因检测来做早期结直肠癌的筛查，比如燃石医学推出血液进行多癌种早筛，其中就包括结直肠癌。

        Ⅰ-Ⅲ期可手术结肠癌，术前对于微卫星高度不稳定性（MSH）或错配修复功能缺失（dMMR）患者（微卫星不稳定性检测属于基因检测，后者用免疫组化法测的），可以选择先行免疫检查点抑制剂治疗，然后行根治性手术。

        微卫星高度不稳定性（MSH）或错配修复功能缺失（dMMR）在结肠癌里面属于良好预后的标志。Ⅱ期结直肠癌术后，必测的指标微卫星不稳定性（MSI）或者DNA错配修复（MMR），建议两个都测上（有时候两者不一定一致，可做比较）。出现微卫星高度不稳定性（MSH）或错配修复功能缺失（dMMR）的Ⅱ期结直肠癌患者术后不论是否有高危因素均无需做术后的辅助治疗；而对于以上两个结果均是阴性且没有高危因素的患者，术后建议单药氟尿嘧啶化疗；以上两个结果均是阴性且有高危因素的建议使用联合方案化疗（化疗强度更大些）。

        微卫星高度不稳定性（MSH）或错配修复功能缺失（dMMR）的晚期结直肠癌患者可以从免疫检查点抑制剂中获益。

        KRAS、NRAS和BRAF基因未发生突变的晚期结直肠癌患者，可以从含EGFR靶向药物如西妥昔单抗的方案中获益，而KRAS、NRAS基因发生突变的晚期结直肠癌患者，不建议使用西妥昔单抗。          BRAF基因突变的晚期结直肠癌患者，在后线治疗中可能从靶向药物联合方案：达拉非尼±曲美替尼+西妥昔单抗或者伊立替康+西妥昔单抗+维莫非尼中获益。

        HER2基因阳性晚期结直肠癌，可以借鉴NCCN指南，考虑靶向方案：曲妥珠单抗+帕尼单抗或曲妥珠单抗+拉帕替尼。

        NTRK基因融合晚期结直肠癌（发生率在 0.2%—1%），可以借鉴NCCN指南，考虑靶向药物：拉罗替尼和恩曲替尼。

        RET基因融合晚期结直肠癌，可以借鉴NCCN指南，可以考虑靶向药物：赛普替尼。

        在肠癌的治疗中，伊立替康是非常常见的化疗药物之一，对于UGT1A1*28和*6基因型为纯合变异型或双杂合变异型，伊立替康的使用剂量需要减量。

        在所有肠癌患者中，约25%的患者有相应家族史情况，约10%的患者明确与遗传因素相关[2]。因此，在结直肠癌患者及家属中做遗传性肿瘤相关基因（或者称为遗传易感性基因）的筛查显得比较有价值。常见的一些和遗传性结直肠癌相关基因如：APC、MUTYH、MSH2、MLH1、MSH6、PMS2等。

        在结直肠癌术后，想看手术是否做干净或者说看是否有微小残留病灶，可以考虑做个MRD（微小残留病灶检测）。术后MRD阴性，是良好预后的标志，如果MRD阳性建议加强复查监测及可能的强化治疗，比如DYNAMIC研究表明，基于ctDNA检测的微小残留病灶(MRD)状态可能会改变部分Ⅱ期结肠癌的术后辅助化疗策略：仅干预MRD阳性者而阴性者单纯观察，并未带来明显的生存差异。当然目前也有些对于晚期治疗效果很好，尤其达到CR状态的人群，做MRD检测也是具有参考价值的，这种情况下MRD阴性和阳性也和远期的预后息息相关，甚至有些学者提出，阴性情况下可能可以享受药物假期。

[1] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南2023[M].北京.人民卫生出版社，2023,12.

[2] 中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会.中国家族遗传性肿瘤临床诊疗专家共识（2021 年版）（4）—家族遗传性结直肠癌[J].中国肿瘤临床，2022,49（1）：1-5.