近年来,卵巢癌在手术及化疗方案调整方面取得了一定进展,但最引人注目的是治疗策略的改变,即化疗后维持治疗。


最近,PARP抑制剂用于铂敏感复发卵巢癌维持治疗取得了重大进展。


其中,尼拉帕利是最具代表性的药物之一。


2018年10月22日,再鼎医药宣布, 尼拉帕利(Niraparib)在香港获批,用于卵巢癌治疗,适用于含铂化疗后出现缓解的患者,作为防止病情恶化的维持治疗。


这是香港获批的唯一一个不需要进行BRCA或其他生物标志物检测,用于复发性卵巢癌维持治疗的PARP抑制剂。


该产品有望于2018 年第四季度在香港正式上市。


在卵巢癌治疗领域,我们总是提及PARP 抑制剂,很多患者似懂非懂,PARP 抑制剂到底是什么呢?


关于PARP 抑制剂


要科普,还得先请出好莱坞影星安吉丽娜·茱莉。


她因为携带一个BRCA基因突变,此生之中有高达80%的可能性会得乳腺癌。


经过认真考虑,安吉丽娜决定进行双侧乳房切除手术,来预防乳腺癌。


虽然叫乳房切除,但主要切除的是乳腺,保留了乳头、乳晕、皮肤、胸壁肌肉,以便在术后进行乳房再造。

 

总之,这里的看点就是BRCA,如果这基因发生突变,就很糟糕!


1540452132.png

 

BRCA基因突变致癌的风险,跟BRCA的功能有关。


正常的BRCA编码出来的蛋白,主要具有基因修复功能,如果细胞内基因发生了错误,BRCA蛋白就会进行修复,避免因为细胞内因为累积太多的基因错误而癌变。


而对于基因突变后产生的蛋白来说,基因修复的功能减弱了,细胞癌变的风险自然增大。

 

但是,上天关上一道门,也会给你打开一扇窗!因为有BRCA突变,这些患者反而获得了更好的治疗机会。

 

在这里,我们就说到了PARP抑制剂。

 

从名字上看出来,PARP抑制剂是靶向PARP的药物,而PAPR的全名是聚ADP-核糖聚合酶。


其实它叫什么不重要,没有多少人能记住这个名字,但是大家需要知道它是干什么的:PARP正常的功能也是基因修复,就像是一个修理工。


如果是为吃瓜群众修理一下坏掉的手机,那是正能量,但是这个PARP也会给癌细胞进行修理,这就不厚道了。


所以,科学家研究出来的PARP抑制剂,就是想让癌细胞的修理工干不了活,让癌细胞死光光。

 

不巧的是,这个PARP就是个劳模,想要让它不好好工作还真不太容易,虽然 PARP 抑制剂会打击一下它的工作效率,但癌细胞还是不容易死。


怎么办呢?


科学家发现,当癌细胞有BRCA突变,也就是其他修理工罢工的时候,PARP抑制剂的抗癌效果最好。

 

由于这个原因,最开始PARP抑制药物用来治疗晚期卵巢癌的时候,患者在常规化疗后病情发生恶化,都需要先做基因检查,只有携带BRCA突变的人,才能用PARP抑制剂。


关于尼拉帕利


尼拉帕利不是第一个PARP抑制剂药物,但是它有自己的特别之处。


相关临床试验


尼拉帕利是第一个不管有没有BRCA突变都能用的药,适用于已经接受过常规化疗并出现缓解的患者,属于维持治疗。

 

证明尼拉帕利治疗效果的,是一个III期临床试验 ENGOT-OV16/NOVA。


这是一项双盲、安慰剂对照研究,共入组 553 位高级别浆液性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者,这些患者都是对含铂化疗敏感的,也就是在含铂化疗后完全或部分缓解,且缓解时间超过6 个月。


等这些患者病情复发后,又再进行新一轮含铂化疗,随后进行尼拉帕利二线维持治疗,或者分入对照组作为参照。


这个研究发现,不管患者是否具有BRCA 突变,尼拉帕利治疗都能显著延长无进展生存(PFS)。

 

当然,有没有BRCA突变,治疗效果是不一样的。


带BRCA突变的患者,经过尼拉帕利治疗后,中位数无进展生存期从5.5个月提高到了21.0个月,疾病进展或死亡风险降低了73%;


而没有突变的患者,中位数无进展生存期也能从3.9个月提高到了9.3个月,疾病进展或死亡风险可以降低55%。


3]HE9{)P{3RQ[SCJF7)P9HW.png


总体上来说,有突变的患者治疗效果更好,但是没有突变的效果也不错。


所以,有没有BRCA突变,那都不是问题,只要患者对化疗敏感,在化疗后病情缓解,就可以使用尼拉帕利来作为维持治疗,预防病情复发。


需要补充说明一下,铂类化疗是卵巢癌的常规治疗,很多患者对此效果都不错,只是容易复发。


然而,只有大约25%的患者有BRCA突变,如果只是带突变的人才能用这个药,那很多患者都会很失望。

 

所以这个尼拉帕利克服了只针对BRCA突变的患者,适用范围更广了,也给更多患者带来了希望。


真可以说是PARP抑制剂中的劳模了。


每天口服一次


尼拉帕利还有一个优点:每天只需口服一次,而其他PARP抑制剂都需要多次服药。


尼拉帕利虽然不是第一款PARP抑制剂,但它在批准用于维持治疗后,很快就成为美国卵巢癌患者用得最多的。


尼拉帕利的特点


最后再简单总结一下尼拉帕利的几个特点


01

国临床治疗卵巢癌最常用的PARP抑制剂


有一个针对美国卵巢癌治疗实际真实世界的统计数据,表明尼拉帕利在上市后一年之内,迅速占据了62%的PARP抑制剂药物市场。


02

 药代动力学特别好


尼拉帕利体内半衰期长达36小时,药物的吸收利用度也很好。


所以每天只需要口服一次,尼拉帕利就能在人体内达到稳定的有效活性浓度。


01

受食物、药物的影响非常少


大家可能听说过“葡萄柚是靶向药的杀手”这样的说法,这是因为很多药物在体内代谢,都是通过细胞色素P450系列的酶,尤其是其中的CYP3A。


而葡萄柚也会影响这个酶的活性,自然就会对很多药物的体内活性造成影响。


尼拉帕利代谢是通过羧酸酯酶(carboxylesterases) ,跟通常的这些代谢酶完全不在一个频道,跟葡萄柚毫无违和感!


当然,葡萄柚对很多患者都不是事,因为他们连葡萄柚都没听说过,更别说吃了。


但是他们可能会吃其他很多药,常见的一个例子是利福平,因为会诱导增加CYP3A活性,别的药物可能就会很快降解,而尼拉帕利仍然是一分钱一分货。


此外,正常饮食也不会影响尼拉帕利,患者根本不用纠结服药时间的问题,所以服药的依从性也特别好。


不得不感叹一下:劳模就是劳模!

 

01

未知BRCA突变患者,临床有效的证据最强!


尼拉帕利是第一个被批准用于卵巢癌维持治疗的PARP抑制剂,因为它的药效最先获得了III期临床试验结果的支持。


虽然II临床试验也可以用来证明疗效,但是III期和II期的含金量不是一个等级,III期在试验设计、入组测试的病人数量都有更高的标准。


所以,无论患者BRCA状态如何,有无突变,应该首选有III期临床证据的尼拉帕利,作为二线维持治疗。


目前已在香港获批


尼拉帕利是通用药名,它正式的药名是Zejula®,现在在香港批准,以后将要使用的中文名是“则乐®”。


Zejula® 在美国上市成功,是TESARO公司的功劳,根据 TESARO与中国再鼎医药的战略合作协议,再鼎拥有尼拉帕利在中国的独家研发和销售权。


所以再鼎要负责则乐®在香港的获批和上市,也为将来进入中国内地市场做准备。


再鼎制药


 

再鼎医药是一家总部位于上海的创新型生物制药公司,已经在美国纳斯达克挂牌上市。


发展目标是研发、生产并销售自主研发及合作伙伴的产品。


如今则乐®在香港获得批准,标志着再鼎医药正式进入了商业化阶段。


尼拉帕利何时来内地?


在中国内地,有关的临床试验正在进行。


除了力促在中国内地获得卵巢癌适应症的批准,再鼎也在投入研究,希望把它打造成可以治疗多种实体肿瘤的抗癌新药。


尼拉帕利已经来到香港,中国内地还会太远吗?


本文作者:一节生姜


参考文献:

1. Randall, L.M., et al., A Retrospective Analysis of Real-World TumorBRCA (tBRCA) Testing Trends in Ovarian Cancer (OC) Before and After PARPInhibitor Approvals. IGCS, 2018.