卵巢癌化疗耐药后，如何另辟生路？

TC方案耐药后，如果选择化疗，个人认为应首先考虑脂质体阿霉素 奥沙利铂 异环磷酰胺的化疗方案。

① 紫杉醇和脂质体阿霉素的药理不同，在2017版指南中，脂质体阿霉素已跻身一线方案；

② 奥沙利铂与卡铂、顺铂无交叉耐药，是一代、二代铂耐药后的首选铂类药物；

③ 异环磷酰胺能够在一定程度上抑制调节性T细胞（treg），促进特异性肿瘤免疫发挥作用（此方案是某妇瘤科大咖的得意之作，是目前我所了解的，一线方案耐药后，有效率最高的二线方案）。

如果患者经济条件不佳，可考虑吉西他滨 奥沙利铂或紫杉醇周疗（较高的循证医学证据）

吉西他滨周疗（病友实际使用效果较好）等，但如果连续两个药理不同的化疗方案无效，就应果断放弃化疗——NCCN指南明确指出，连续两个化疗方案无效，再次治疗有效的可能性就很低了。

卵巢癌可能有效的靶向药包括：尼拉帕尼、奥拉帕尼、雷卡帕尼、AZD1775、西地尼布、帕唑帕尼、阿帕替尼、贝伐单抗等。药物很多，但靶点只有三个：BRCA1/2、P53、和V靶点。

如果有BRCA胚系突变的话，推荐患者吃奥拉帕尼，铂敏感期用于维持治疗，PFS能高达30.2个月。

如果属于浆液型且没有BRCA突变的话（多数患者没有BRCA突变），可以联合吃奥拉帕尼 西地尼布（有无突变中位PFS均为17.7个月），或者尼拉帕尼（有突变的中位PFS为21个月，无突变则为9.3个月）。

但在铂耐药的情况下，服用靶向药很难达到上述这种理想的PFS，特别是奥拉帕尼和尼拉帕尼的靶点一致。

因此，个人建议，如果患者服用靶向药的时间超过了1年，可以再次尝试化疗，通过靶向药和化疗轮换使用的方式，尽量延长患者的生存期。有研究显示，部分PARP抑制剂耐药后，不影响后续化疗效果。

另外，AZD1775（针对P53突变，大多数卵巢癌患者有此突变）联合化疗的效果也令人鼓舞。

在某专门针对卵巢癌的二期临床试验中，招募了24名对铂类药物完全耐药、且P53突变的卵巢癌晚期患者，让他们接受3周一疗程的AZD1775联合卡铂治疗。

结果显示，总的有效率为43%，其中包括6%的病人肿瘤完全消失，有1人已经维持了42个月，迄今未见复发。

　目前，关于卵巢癌使用PD-1的临床数据较少。以PD-1抗体（nivolumab）的二期临床为例，共招募了20名铂耐药的卵巢癌患者。

结果显示，总的疾病控制率（DCR）为45%（9/20），其中包括了2名患者完全缓解，中位总生存期为20个月。

　　但值得注意的是，该研究纳入的80%患者存在PD-L1的高表达中却有87.5%的人对治疗无应答。

说明与其它癌种不同，卵巢癌的PD-L1表达与PD-1疗效很可能并非正向关系（T细胞分泌的γ干扰素影响PD-L1表达？），而多数卵巢癌病友的实际使用情况也支持这一结论。

　那么，什么类型的卵巢癌患者适合使用PD-1呢？

根据现有的线索，如果患者经济条件一般，那就做一个MSI或MMR（两者一致率＞90%）。

如果经济条件好，那就干脆做一个TMB（MSI可视为TMB的亚组）。

如果属于微卫星不稳定（MSI-H）或高肿瘤突变负荷（TMB-H），可能使用PD-1更容易受益。

在ASCO2015报道的一项1b期研究中，筛选出了75名难治型或复发型卵巢癌患者，接受了Avelumab治疗（10mg/kg，2周/次）。

总的疾病控制率为54.7%，有效率为14.7%，包括2名完全缓解。

治疗亚组的研究显示，低肿瘤负荷（不大于58mm）、既往治疗次数少（不大于1次）、铂敏感的患者有效率高。