肝癌对于中国人而言,是所有医生与患者的“不可言说之痛”。


作为中国发病率最高的五种癌症之一,肝癌极具“中国特色”:全球近一半患者在中国。因此,有人称肝癌为“中国癌”。我国肆虐的乙肝病情以及特殊的餐桌酒文化成了肝癌发病的温床。


肝癌还有个最为致命的特点:早期极难被发现!目前,在初次确诊的肝癌患者中,仅有20%可以通过手术进行根治,近80%患者一经发现就属于晚期,失去了治愈的机会。


所以,我国的肝癌防治形势非常严峻。也正因为如此,肝癌治疗的每一次进步对我国而言都至关重要。


过去十年,肝癌治疗可谓油盐不进:


在2007-2017的十年中,肝癌唯一获批的靶向药是索拉非尼(也就是多吉美),而索拉非尼的疗效也并不出众,III期临床数据显示其客观缓解率2%,差强人意。


相比新药不断的肺癌,肝癌在过去的一段时间里确实当得起“绝症”二字。


所幸,随着研究的不断深入,从2017年起,肝癌终于被医学研究者们打破了壳,露出了破绽,多个重磅靶向和免疫治疗药物相继获批。


靶向治疗药物


从2017年开始,在全球范围内,陆续有仑伐替尼、瑞戈非尼和卡博替尼获批上市,用于肝癌的一线或者二线治疗,其中仑伐替尼和瑞戈非尼已经在国内获批上市。


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仑伐替尼:打破一线治疗的僵局


仑伐替尼,俗称乐伐替尼或者E7080,是一个多靶点的酪氨酸激酶受体抑制剂。它的出现,彻底改变了肝癌一线治疗缺医少药的尴尬局面,为肝癌患者提供了更优的选择。


全球多中心的大型三期临床数据显示:相比于老药索拉非尼,仑伐替尼的客观缓解率是索拉非尼的3倍有余(40.6% VS 12.4%),无进展生存期较索拉非尼相比提高了1倍(7.3个月VS 3.6个月)。基于该临床数据,2018年8月,美国食品药品监督管理局批准仑伐替尼一线用于晚期肝癌患者,打破了自2007年以来肝癌一线治疗尘封十年的僵局。


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更值得一提的是,针对中国肝癌患者(乙肝病毒感染多),仑伐替尼的中位总生存期是15个月,而索拉非尼只有10.2个月,提高了4.8个月,成为了为中国肝癌患者“定制的”抗癌药。因此,2018年9月,中国药品监督管理局(NMPA)批准仑伐替尼作为晚期肝癌一线疗法。


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瑞戈非尼和卡博替尼:二线


除了一线的仑伐替尼,还有瑞戈非尼和卡博替尼,也是多靶点的酪氨酸激酶受体抑制剂,被批准用于晚期肝癌的二线治疗,也就是适用于多吉美耐药或者不耐药的晚期肝癌患者。其中,卡博替尼大家可能听说过,就是之前“聊城案”的主角。


瑞戈非尼是首个获批的肝癌二线药物。大型三期临床数据显示,相比于安慰剂,瑞戈非尼可提高2.8个月的生存期,10.6个月 VS 7.8个月。基于此,2017年4月,美国FDA批准瑞戈非尼上市,用于肝癌二线治疗;2017年12月,中国NMPA也批准其上市,用于二线治疗。


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(总生存期方面,瑞戈非尼 VS安慰剂:10.6 VS 7.8个月)


卡博替尼是第二个获批的肝癌二线药物。大型三期临床数据显示,相比于安慰剂,卡博替尼可提高患者2.2个月的总生存期,而针对只经过索拉非尼治疗的患者来说,卡博替尼可以提高4.1个月总生存期。鉴于此,美国FDA于2019年1月正式批准卡博替尼用于肝癌二线治疗。



另外,除了以上获批的靶向药物,肝癌还有一些其它处于临床阶段的靶向药,比如之前咚咚报道过的BLU-554,希望通过将肝癌患者分层进行精准治疗,目前BLU-554已经在国内开展临床试验。


免疫治疗药物


最近几年,肿瘤治疗领域最大的突破就是以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫治疗。相比于传统疗法,PD-1/PD-L1抗体的有效率更高,副作用更小,而且一旦有效,不容易耐药,有治愈的希望。


在肝癌治疗领域,PD-1/PD-L1抗体也展示了优异的疗效,其中PD-1抗体Opdivo和Keytruda已经被FDA批准用于肝癌的二线治疗,而PD-L1抗体Tecentriq联合贝伐单抗有望冲击一线治疗。


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Opdivo:二线免疫治疗药物


PD-1抗体Opdivo是首个获批的肝癌肿瘤免疫治疗药物。2017年9月,美国FDA批准了PD-1抑制剂Opdivo用于肝癌二线治疗。


在一项关键二期临床试验中,经过Opdivo治疗后:客观缓解率20%,45%的患者肿瘤停止增大,PD-1抑制剂对肝癌的控制率64%。


需要大家注意的是,虽然Opdivo也已经进入中国,但其适应症暂时仅限于非小细胞肺癌的二线治疗,如果肝癌患者使用Opdivo,不能享受慈善援助。


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Keytruda:二线免疫治疗药物


继Opdivo获批之后,美国FDA于2018年11月加速批准Keytruda用于肝癌的二线治疗。


审批依据是一项二期临床试验Keynote-224,针对索拉非尼耐药的肝癌患者,Keytruda作为二线治疗药物,客观缓解率高达17%,疾病控制率62%。



不过,在一项关键的三期临床试验Keynote-240中,跟安慰剂相比,Keytruda有提高总生存期的趋势,但没有达到统计学意义。目前,该临床数据尚未公布,我们还会保持关注。


跟Opdivo一样,Keytruda在国内也没有获批肝癌适应症,患者使用Keytruda治疗依然不能享受慈善援助政策。


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Tecentriq:冲击肝癌一线治疗


除了PD-1抗体Opdivo和Keytruda,PD-L1抗体Tecentriq也在肝癌治疗中有不错的表现,有望冲击一线治疗。


2018年7月,基于优异的临床数据,美国FDA已经授予罗氏的PD-L1抗体Tecentriq 贝伐单抗的突破性药物认定,这一联合方案在晚期肝癌患者一线治疗的有效率达到65%(23位患者可评估)。


2018年10月,罗氏更新了该临床试验数据,该联合方案的有效率为32%(73位患者评估),疾病控制率为77%。目前,罗氏正在积极开展Tecentriq 贝伐 VS 索拉非尼的三期临床试验


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目前,Tecentriq还没有在国内上市,而且据说首个获批的适应症可能是小细胞肺癌,所以,肝癌患者使用Tecentriq短期内也不能享受援助政策。


综合治疗策略


以上是这两年获批上市的肝癌新药。不过,肝癌其实是一个全身性疾病。对于晚期肝癌患者,现在医学界更提倡通过多种治疗手段进行综合治疗,包括局部放化疗、靶向和免疫等,需要针对患者的具体情况综合考虑,量身定制。


局部放化疗 靶向/免疫治疗。随着技术的进步,有很多精准放疗方案可以给肝癌患者带来显著获益,比如射波刀和立体定向放疗等都是很好的局部治疗手段。需要强调的是:放疗属于局部治疗,只用放疗远远不够,需要配合全身治疗,如靶向或免疫治疗,才能实现更好的控制。另外,还有一些介入手段,在局部切断肿瘤动脉供血,真正的饿死癌细胞,同时联合靶向治疗,也会有不错的疗效。


靶向联合免疫。目前看,这种策略比较成功的是仑伐替尼 PD-1抗体Keytruda和贝伐单抗 PD-L1抗体Tecentriq,都取得了不错的疗效。其中,仑伐替尼 PD-1单抗已经在多种癌症中有初步的临床数据,已经获得了子宫内膜癌和肾细胞癌两个突破性药物地位,国内也有不少患者进行这种联合,反馈不错。


短短两年时间,肝癌新药如同春笋般涌现,让我们在对医学研究者致敬的同时对未来充满信心,肝癌治愈的未来已经可期,期待更多肝癌新药的到来!