一个人身上每天有数万亿个细胞在复制,在致癌物(吸烟、电离辐射、幽门螺杆菌等)影响下,每天约有50-100万个细胞在复制过程中可发生突变。有的突变细胞进一步变为癌细胞。由于我们有免疫系统的保护,通常我们不会得癌症。正常的免疫系统能及时清除掉一看就不是好人的“癌细胞”。


癌症的发生


1. 什么是癌细胞?


正常状态下,我们的机体会有序调节细胞的分裂和增殖。细胞本应该在固定的位置、固定的时间进行分裂、增殖,应该分裂时分裂,不该增殖时不增殖,老细胞凋亡,新细胞取而代之,新老交替往复。正因如此,我们的身体才能维持现在的状态。


然而,当细胞受到偶然的或长期的损伤,调节细胞程序的基因变化,就会发生无视正常调节,开始无规律增殖的情况,进而破环我们的脏器。这些不按既定规律,无限分裂、增殖的细胞被称为“癌细胞”。这些细胞是怎么产生的呢?


2. 癌细胞是怎么产生的?


成人体内大约由 60 兆个细胞组成,而他们来自于 1 个受精卵,这个受精卵细胞从 1个分裂成 2 个,2 个分裂成 4 个…形成胎儿,本是一个神奇又美丽的生命现象。


大部分有机体的生命现象都是在蛋白质的相互作用下孕育而生的,细胞分裂现象也离不开各种各样的蛋白质,以及它们的互相作用。


在微观世界中,细胞内的一部分蛋白质加速细胞分裂,而另一部分蛋白质抑制细胞分裂,在两部分蛋白质的相互作用、制约下达到平衡,细胞才能保持正常的分裂秩序。当这个平衡被打破时,增殖蛋白质战胜抑制蛋白质,细胞就进入了无限增殖状态,即细胞癌变的机制。


3. 为什么说癌细胞是异物?


我们知道了细胞中有促使细胞增殖的“加速”蛋白质,和抑制细胞增殖的“刹车”蛋白质。加速蛋白质的设计图(DNA)也被称为原癌基因(或癌原基因),刹车蛋白质的设计图也被称为抑癌基因。


当这些基因被紫外线或烟草伤害后,往往会发生原癌基因异常活跃,或者抑癌基因失效的状态,它们将直接导致细胞癌变。原癌基因进一步变化,制造出促使细胞分裂的加速蛋白质,这时的原癌基因即转化为“癌基因”。


正常机体内本来不存的癌基因,是制造癌细胞的来源物质,它们就是正常机体的异物。再加上修复基因和免疫的损坏,癌症患者的这些物质不能被免疫清除,反而在体内越演越烈。


这就是医学上常说的阶段性癌变理论。


人类的基因中,存在一类修复错误基因的 DNA,他们在发现基因异常时本来可以发挥作用,清除或修复原癌基因、癌基因。但是,在某种原因下修复基因出错,同时癌变细胞没有被免疫清除,就会发生癌症。


人体的免疫系统


对人体免疫功能的认识首先就是从抗感染免疫开始,机体抗感染的能力被认为是人体的免疫能力。免疫系统的重要生理功能就是对“自己”和“非己”抗原的识别和应答,以它识别和区分“自己”和“非己”抗原分子的能力,起着排异和维持自身耐受的作用。


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图片来源:环宇达康全球专家

图1 传统免疫系统对“自己”和“非己”的识别和反应模式


疫系统及其功能


免疫系统由免疫器官及组织、免疫细胞和免疫分子组成。


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表1  免疫系统组成


人体的免疫系统有以下功能:


  • 免疫防御:防止外界病原体的入侵及清除已入侵病原体及其他有害物质。

  • 免疫监视:随时发现和清除体内出现的“非己”成分,如肿瘤细胞、衰老凋亡细胞和病毒。

  • 免疫自稳:通过自身免疫耐受和免疫调节两种主要的机制来达到免疫系统内环境的稳定。


免疫反应的分类


  • 固有免疫


固有免疫又称为先天性免疫和非特异性免疫,是机体在种系发育和进化过程中形成的天然免疫防御功能,即出生后就已具备的非特异性防御功能,是生物在长期进化过程中形成的一系列防御机制。这种免疫不针对特定抗原,作用范围广,发挥作用快,也参与特异性免疫应答过程。


  • 特异性免疫


特异性免疫又称获得性免疫或适应性免疫,是获得免疫经后天感染(病愈或无症状的感染)或人工预防接种(菌苗、疫苗、类毒素、免疫球蛋白等)而使机体获得抵抗感染能力。这种免疫只针对特定抗原,具有高度特异性、耐受性和记忆性,作用较慢。通常包括B细胞介导的体液免疫应答、T细胞介导的细胞免疫应答、抗原提呈细胞。


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图2 体液免疫作用机制示意图


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图3 细胞免疫作用机制示意图


免疫系统是如何工作的?


首先,人体有三道防线:


  • 第一道防线是皮肤和黏膜,它们不仅能阻挡病原体侵入人体,而且它们的分泌物还有杀菌作用。

  • 人体的第二道防线指的是体液中的杀菌物质和吞噬细胞,体液中含有的一些杀菌物质能破坏多种病菌的细胞壁,使病菌溶解而死亡.吞噬细胞能吞噬和消灭侵入人体的各种病原体。人体的第一、二道防线属于非特异性免疫。

  • 人体的第三道防线由免疫器官和免疫细胞(主要是淋巴细胞)组成,当病原体进入人体后,会刺激淋巴细胞产生一种抵抗该病原体的特殊蛋白质,叫做抗体,抗体能够帮助人体清除或灭杀进入人体的病原体;当疾病痊愈后,抗体仍存留在人体内。人体的第三道防线属于特异性免疫。


正常人体的血液、组织液、分泌液等体液中含有多种具有杀伤或抑制病原体的物质。主要有补体、溶菌酶、防御素、乙型溶素、吞噬细胞杀菌素、组蛋白、正常调理素等。这些物质的直接杀伤病原体的作用不如吞噬细胞强大,往往只是配合其它抗菌因素发挥作用。


例如补体对霍乱弧菌只有弱的抑菌效应,但在霍乱弧菌与其特异抗体结合的复合物中若再加入补体,则很快发生溶解霍乱弧菌的溶菌反应。


当病菌、病毒等致病微生物进入到人体后,免疫系统中的巨噬细胞首先发起进攻,将它们吞噬到“肚子”里,然后通过酶的作用,把他们分解成一个个片断,并将这些微生物的片断显现在巨噬细胞的表面,成为抗原,表示自己已经吞噬过入侵的病菌,并让免疫系统中的T细胞知道。


T细胞与巨噬细胞表面的微生物片断,或者说微生物的抗原,连着相遇后如同原配的锁和钥匙一样,马上发生反应。这时,巨噬细胞便会产生出一种淋巴因子的物质,他最大的作用就是激活T细胞。T细胞一旦“醒来”便立即向整个免疫系统发出“警报”,报告有“敌人”入侵的消息。这时,免疫系统会出动一种杀伤性T淋巴细胞,并由它发出专门的B淋巴细胞,最后通过B淋巴细胞产生专一的抗体。


杀伤性T淋巴细胞能够找到那些已经被感染的人体细胞,一旦找到之后便向杀手那样将这些受感染的细胞摧毁掉,防止致病微生物的进一步繁殖。在摧毁受感染的细胞的同时B淋巴细胞产生的抗体,与细胞内的致病微生物结合使之失去致病作用。通过以上一系列复杂的过程,免疫系统终于保卫住了我们的身体。


当第一次的感染被抑制住以后,免疫系统会把这种致病微生物的所有过程记录下来。如果人体再次受到同样的致病微生物入侵,免疫系统已经清楚地知道该怎样对付他们,并能够很容易、很准确、很迅速的做出反应,将入侵之敌消灭掉。


免疫监视学说的提出


六十年代经Thomas、BurnetGood等人提出了免疫监视学说。


免疫监视学说的中心思想是:免疫系统具有一个十分完备的监视功能,能准确地分辨“自己”和“非己”的成分;它不仅能清除外界侵入的各种微生物,排斥同种异体移植物,而且还能消灭机体内突变的细胞,防止肿瘤的生长,保护机体的健康。


肿瘤诱导的免疫抑制作用,包括调节性T细胞(T reg)、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、MDSC和各种细胞因子,例如IL-6TGF-β等,抑制免疫系统抗肿瘤作用,影响肿瘤清除或是进展的结局。当免疫监视功能由于各种原因被消弱时,便为肿瘤的发生提供了有利条件;如果机体不具备免疫监视功能,人类的肿瘤发病率会大大的提高。


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免疫系统为什么会“失职”?


免疫细胞清除癌细胞需要两个重要步骤,第一步是识别,第二步是消灭。免疫细胞需要识别肿瘤细胞的一些表面特征,发现它是坏人。这就像警察从时间、地点和线索等综合信息,判断一个人是不是罪犯。警察光知道一个人是罪犯是不够的,还需要能铲除他们。同样道理,免疫细胞也不能光发现癌细胞,还需要清除它。


本来正常的细胞发生变化制造异常蛋白质后形成癌细胞,对机体来说,会被免疫当做异物清除。T 细胞、巨噬细胞和 NK 细胞等是主要发挥这个功能的免疫细胞,癌细胞通过掩饰,释放干扰素等阻碍免疫细胞发挥正常功能时,免疫细胞很难向癌细胞发起攻击。


众所周知,胎儿在母体中不会被当作异物而受到母体免疫细胞的攻击。胚胎细胞通过隐藏细胞表面的特有物质(与母体细胞不同的物质),或者释放出影响免疫细胞功能的物质,从而躲避了母体免疫细胞的攻击。


狡猾的癌细胞会模仿胚胎细胞的生存方法,一样可以躲避免疫攻击。癌细胞制造的蛋白质和病毒一样,具有与正常自体细胞不同的面孔(癌抗原),当这个面孔在癌细胞表面时,免疫细胞就会识别它,对癌细胞发起攻击。但是癌细胞为了自身的生存,将特殊的面孔隐藏在细胞膜内,就可以躲避免疫监视;有的癌细胞会释放干扰免疫细胞正常工作的物质,也能躲避免疫细胞的攻击。


这种现象被称为免疫逃逸。医学界也正在开发遏制免疫逃逸的治疗方法。比如抗 PD1 抗体药物在发挥作用时可以解除免疫逃逸的通路,从而使免疫细胞发挥正常的作用;再比如人工制作的树突细胞疫苗,可以打开识别癌抗原其他通路,促使 CTL 细胞攻击癌细胞,等等。


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识别和消灭这两步之中,至少其中一个出了问题。


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免疫细胞尽职尽责的在体内巡逻,识别并攻击肿瘤细胞。


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但有时,癌细胞携带像面具一样的蛋白,这使得免疫系统常常因为分不清敌我,而放过了本应该被杀伤的癌细胞。


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有时,免疫细胞明明识别了癌细胞,但却没啥反应,变成“围观吃瓜警察”。这是因为癌细胞很聪明,它们能给免疫细胞发送各种信号,来抑制免疫细胞的活性。就像罪犯给警察送礼一样,让它们“高抬贵手”。


此外,还有一个特别的原因,肿瘤中的细胞大多来源于人体自身,免疫系统不会轻易把它们视为异物,因此不会主动对它们展开攻击。


肿瘤的免疫治疗


肿瘤免疫治疗被认为是近几年来癌症治疗领域最成功的方法之一。肿瘤免疫治疗在《科学》杂志2013年十大科学突破中位居首位。2016~2017年,肿瘤免疫治疗两度被美国临床肿瘤学会评选为年度首要进展。


毫无疑问,免疫疗法是现在抗癌领域最火爆的概念,自然也在国内外的肿瘤患者、投资机构、新闻媒体等圈子,掀起了讨论和追逐的热潮—PD-1PD-L1CAR-T、生物治疗、肿瘤疫苗、细胞治疗,林林总总,不一而足!一时间,各种相关的、不相关的中英文词汇,连篇累牍,激起濒临绝症的病友心底强烈的求生愿望。


不少肿瘤患者,对免疫治疗,盲目乐观、跃跃欲试;有的患者,甚至不惜重金、冒着生命危险,去尝试依然处于研发早期阶段的、连安全性都无法保证的“肿瘤免疫治疗新技术”。


到底什么样的肿瘤免疫治疗是靠谱的?什么是不成熟的?什么是大忽悠?


肿瘤免疫治疗,实际上主要分为两大类:


  • 一种把肿瘤的特征“告诉”免疫细胞,让它们去定位,并造成杀伤,这种疗法一般就是细胞免疫疗法。

  • 另一种是解除肿瘤对免疫的耐受/屏蔽作用,让免疫细胞重新认识肿瘤细胞,对肿瘤产生攻击,这种疗法就是免疫检查点抑制剂疗法。


细胞免疫疗法


细胞免疫疗法是把患者体内免疫细胞拿到体外进行改造,让这些细胞具备对癌细胞更有效、更精准的免疫能力,改造后的免疫细胞回输到患者体内后,它们会定向消灭癌细胞。这类疗法包括LAK、DCCIKDC-CIKCAR-TTCR-TNKCAR-NK以及肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)等。


免疫检查点抑制剂


PD-1/PD-L1免疫疗法(immunotherapy)是当前全世界备受瞩目、广为研究的新一类抗癌免疫疗法,旨在充分利用人体自身的免疫系统抵御、抗击癌症,通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡,具有治疗多种类型肿瘤的潜力,实质性改善患者总生存期。


截止目前,已有5种PD-1抑制剂在欧美几十个国家上市,包括2PD-1抗体和3PD-L1抗体。分别是:


  • Nivolumab(商品名Opdivo,简称O药);

  • Pembrolizumab(商品名Keytruda,简称K药);

  • Atezolizumab(商品名Tecentriq,简称T药);

  • Avelumab(商品名Bavencio,简称B药);

  • Durvalumab(商品名Imfinzi,简称I药)。


在国内上市的分别是Opdivokeytruda