肿瘤医生笔记：肺癌篇

1.国家癌症中心2015年最新数据：2006-2011年我国肺癌5年的患病率为：130.2（1/10万），其中男性84.6（1/10万）,居恶性肿瘤第2位，女性45.6（1/10万）居恶性肿瘤第4位。（National estimates of cancer prevalence in China, 2011.）

2.部分晚期肺癌患者可出现杵状指，男性乳腺增生，皮肤黝黑或皮肌炎和共济失调现象。

3.肺癌肿瘤标志物检测：CEA、CA125、CA153、SCC、CYFRA21-1;小细胞肺癌具有神经内分泌特点，与胃泌素释放肽前体（ProGRP）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、肌酸激酶BB（CK-BB）、嗜铬蛋白A（CgA）等相关，可作为治疗检测和早期复发的辅助指标，联合检测可提高敏感性和特异性。

4.TTF-1 是肺腺癌最常用的免疫标志物之一,75% ~ 85% 的肺腺癌表达TTF-1且常呈弥漫一致性的强阳性,约 20% 的肺腺癌不表达 TTF-1。其表达与分化程度与组织学类型有关。即肿瘤分化程度越差，TTF-1越有可能表达缺失。具有Ⅱ型肺泡上皮细胞 /Calar 细胞特征的腺癌几乎全部表达 TTF-1,泌黏液性腺癌(浸润性黏液腺癌、 胶样腺癌等) 呈不同程度表达TTF-1。

5.TTF-1用于肺腺、鳞癌的鉴别，但是不能鉴别腺癌与NETs，通常认为非鳞癌不表达TTF-1。

6.甲状腺癌几乎全部表达TTF-1，其他少量子宫内膜，卵巢，乳腺癌及结直肠癌也可表达，几乎所有的肾细胞癌均不表达TTF-1。

7.   低剂量螺旋CT与胸片相比筛查具有高危因素（年龄在 55-74 岁之间，既往或现在有超过 30 包年的吸烟史，且无肺癌证据的人群）的人群可降低20%的肺癌相关死亡率。（美国国家肺筛查试验）

8.   NSCLC细胞学标本病理分型不宜过于细化，仅作腺癌、鳞癌、神经内分泌癌或 NSCLC-无法分型等诊断；在细胞学标本不进行大细胞癌诊断。

9.   腺鳞癌诊断具有鳞癌及腺癌形态学表现或免疫组化标记显示有两种肿瘤类型成分，每种类型至少占 10%以上（小标本及细胞学标本不能做出此诊断）。

10. 神经内分泌肿瘤：在具有神经内分泌形态学特征基础上至少有一种神经内分泌标记物（CD56、Syn、CgA）明确阳性，神经内分泌标记阳性的细胞数应大于 10%肿瘤细胞量才可诊断神经内分泌肿瘤。

11. 只要含腺癌成分的 NSCLC，无论其临床特征如何(如吸烟史，性别，种族，或其他等)，应常规进行 EGFR 敏感突变/ ALK 融合分子检测，ALK 的检测应与 EGFR 突变检测平行进行。（石蜡组织切片厚度为4-6微米）

12. 对肿瘤标本难以获取时可采用外周血游离DNA（ctDNA）EGFR基因突变检测。其具有高度的特异性和EGFR-TKIs 疗效预测的准确性，但敏感度各家报道不一 (50.0%-81.8%)。

13. ALK的血液检测技术尚不成熟，对于 ALK 检测，仍该尽最大可能获取组织或细胞学样本进行检测。

14. 亚裔人群和我国的肺腺癌患者 EGFR 基因敏感突变阳性率约为 40%-50%左右；ALK 阳性 NSCLC 的发生率为 3-7%，东西方人群发生率没有显著差异，中国人群腺癌 ALK 阳性率为 5.1%。

15. EGFR突变主要包括4 种类型：外显子 19 缺失突变、外显子 21 点突变、外显子 18 点突变和外显子 20 插入突变。最常见的 EGFR 突变为外显子 19 缺失突变和外显子 21 点突变(21L858R)，均为 EGFR-TKI 的敏感性突变；20 外显子的 T790M 突变与 EGFR-TKI 获得性耐药有关。

16. 我国 EGFR 和 KRAS 均为野生型的腺癌患者中 ALK 融合基因的阳性率高达 30%-42%；年龄是 ALK 阳性 NSCLC 一项显著的独立预测因子。

17. ALK基因检测技术包括 ：ALK 基因 FISH 检测、或 ALK 融合变异 RT-PCR 检测、或 ALK 融合蛋白 IHC 检测。

18. 肺癌完全性切除：①切缘阴性（支气管、动脉、静脉、支气管周围、肿瘤附近组织）；②淋巴结（至少 6 组，其中肺内 3 组；纵隔 3 组必须包括 7 区)；③切除的最高淋巴结镜下阴性；④淋巴结无结外侵犯。

19. 肺癌不完全性切除：①切缘肿瘤残留；②胸腔积液或心包积液癌细胞阳性；③淋巴结结外侵犯；④淋巴结阳性但不能切除。

20. 肺癌不确定切除：切缘镜下阴性，但出现下列情况之一者：淋巴结清扫未达要求；切除的最高纵隔淋巴结阳性；支气管切缘为原位癌；胸腔冲洗液细胞学阳性。

21.  IA的NSCLC不建议辅助化疗，IB期非小细胞肺癌(包括有高危因素的肺癌)，由于缺乏高 级别证据的支持，一般不推荐辅助化疗。

22. 临床判断可完全性手术切除的IIIA期NSCLC包括T3N1、部分T4N1(如肿瘤直接侵犯胸壁、主支气管或纵隔)伴或不伴有单站纵隔淋巴结转移的病变，首选手术切除，术后给予铂二联化疗。

23. 术后IIIA（N0-1）的患者不需进行术后放疗；IIIA（N2）术后是否进行放疗仍有争议。

24.  对于局部侵犯胸壁但无纵隔淋巴结转移(T3N1)的肺上沟瘤，目前推荐治疗为新辅助同步放化疗后进行完全性手术切除。

25. 目前尚无高级别证据显示新辅助化疗后联合手术能够优于根治性放化疗，也无证据表明新辅助放化疗加手术的三联疗法能够优于化疗 手术或根治性放化疗的二联疗法。

26.  对于同一肺叶内多个病灶的T3病变和同侧肺不同肺叶内多个病灶的T4病变，推荐治疗为肺叶切除或全肺切除术后辅助化疗。对于术后病理分期N0-1的患者，不推荐术后放疗；对于术后N2患者，除辅助化疗后外是否需进行术后放疗尚存争议。

27. 对于无法进行完全性切除的病变，如肿瘤局部侵犯很广、预计新辅助治疗后仍无法达到R0切除、多站纵隔淋巴结转移，首选治疗方式为根治性放化疗。

28.  同步化疗首选推荐方案为EP；放疗推荐剂量为60-70Gy,目前尚无证据表明提高局部放疗剂量能够改善疗效。

29. 目前术后放疗推荐采用三维适形或调强技术，靶区主要包括同侧肺门(残端)、同侧纵隔和隆突下等局部区域复发的高危区域，总剂量50-54Gy。

30. 不可切除IIIA和IIIB期的NSCLC依据：①同侧纵隔淋巴结多枚转移成巨大肿块或多站转移(IIIA：T1-3N2 或 IIIB：T4N2)；②对侧肺门、纵隔淋巴结，或同、对侧斜角肌或锁骨上淋巴结转移(IIIB： T1-4N3)；③病灶侵犯心脏、主动脉、和食管(IIIB： T4N0-1)。

31. 不可切除IIIA和IIIB期的NSCLC推荐：同步放化疗。放疗方案推荐采用常规分割，靶区剂量60-66Gy/30-33f/6-7周。 RTOG 0617研究表明，增加放疗总剂量至74Gy并不能提高疗效。

32. 目前没有1级证据推荐常规新辅助放疗或放化疗加手术的治疗模式。目前除参加临床研究外，新辅助放疗没有适应症。

33.  目前尚无同期放疗 TKI 治疗不可切除 IIIA 期、 IIIB 期非小细胞肺癌生存获益的临床证据。

34. 证明TKIs具有生存优势的试验：IPASS、FIRST-SIGNAL、WJTOG3405、NEJGSG002、OPTIMAL、EURTAC、LUX-LUNG3、LUX-LUNG6。

35. EGFR-TKI 治疗化疗失败后的患者中位 PFS 与一线治疗相似, 对因各种原因未能明确基因类型而接受了化疗的患者，进展后再次活检明确诊断为 EGFR 突变，推荐接受 EGFR-TKI 治疗。

36. ICOGEN试验将埃克替尼和吉非替尼进行头对头的研究，结果显示：埃克替尼组患者的PFS和OS非劣效于吉非替尼，且副作用更低。因此对于EGFR基因敏感突变的患者一线没有选择TKIs，二线中优先选择。

37.  LUX Lung3 和 LUX Lung6研究结果显示：阿法替尼（二代TKI）对比化疗一线治疗 EGFR 突变晚期 NSCLC，显著提高了PFS。FDA 批准阿法替尼用于19 外显子缺失或 21 外显子 L858R EGFR 突变的转移性 NSCLC 患者的一线治疗。

38. LUX Lung7研究头对头比较吉非替尼和阿法替尼，结果：中位 PFS 有0.1月的提高(11.0月 vs.10.9 月，P=0.0165)，差异具统计学意义。

39.  FASTACT-2 研究：化疗联合交替厄洛替尼VS.单纯化疗一线治疗晚期 NSCLC，结果：在 EGFR 突变患者中显示联合治疗组中位 PFS 和 OS 均显著优于单纯化疗；联合治疗组的中位 PFS 和OS也较单药 EGFR-TKI历史数据有提高。

40.  CTONG1509研究旨在比较贝伐珠单抗联合厄洛替尼和单药厄洛替尼治疗伴有 EGFR 突变的晚期非鳞 NSCLC 的疗效，该试验目前正在进行中。

41. CONVINCE研究：一线埃克替尼VS培美曲赛 顺铂（化疗无进展患者接受培美曲塞维持治疗治疗）治疗EGFR突变的肺腺癌患者，埃克替尼显著延长PFS（296天 VS.219天）。

42. EGFR-TKI 在经过中位 8-13 月的疾病控制后，最终会出现耐药。EGFR-TKI进展患者分为三种类型：局部进展型、缓慢进展型和快速进展型。

43. 局部进展型患者继续 EGFR-TKI 治疗联合局部治疗可继续延长 PFS 或 TTP 时间4.0-10.9月。

44.  ASPIRATION研究在 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者中，一线厄洛替尼在缓慢进展后继续使用厄洛替尼，结果显示继续用药患者中位PFS 在11月的基础上延长到14.1月，获得3.1月的 PFS 获益。

45. 对于EGFR-TKI耐药的患者，化疗目前仍为经典治疗选择。IMPRESS 研究在 EGFR 突变患者一线吉非替尼耐药后的患者中对比了化疗和化疗联合吉非替尼的疗效，全组患者 PFS 并无显著差异。

46.  EGFR-TKI耐药后再活检基因分析提示 T790M 突变占耐药原因的主导地位，比例≥50%。

47.  AZD9291(奥希替尼)被 FDA 批准用于EGFR-TKI 耐药后 T790M突变患者；其 ORR为 61%，中位PFS为 9.6月；但对 T790M突变阴性患者，AZD9291的 ORR 和中位PFS 分别仅为21%和 2.8月。

48. 我国自主研发的第三代EGFR-TKI艾维替尼（AC0010）目前正在进行II期临床试验。

49. EGFR-TKIs其他耐药基因包括耐药原因还包括 EGFR 扩展、MET扩增、 HER2 扩增、PIK3CA突变、BRAF突变以及SCLC 转换等。

50.  CheckMate017和 CheckMate057分别在晚期肺鳞癌及非鳞癌中证实Nivolumab相对于化疗显著延长了患者的OS，基于此FDA于2015年批准其用于晚期 NSCLC 二线治疗。

51. 基于 KEYNOTE-010 研究，2015年FDA 批准Pembrolizumab用于 PD-L1表达阳性的晚期(转移性)NSCLC 的二线治疗。

52. 在驱动基因阳性的NSCLC的患者中，免疫治疗治疗的疗效有待确定。

53.  ALK 阳性晚期 NSCLC 的一线标准治疗药物是克唑替尼，PROFILE 1014和PROFILE 1029均证实一线克唑替尼治疗效果明显优于铂二联化疗。确诊ALK前由于各种原因接受了化疗的患者，在确诊ALK 阳性后可中断化疗或在化疗完成后接受克唑替尼治疗。

54. 克唑替尼治疗进展模式表现为三种主要进展模式：仅新发病灶；仅靶病灶进展；新发病灶和非靶病灶进展，约各占1/4，全面进展较少，仅5%。

55. 克唑替尼治疗后出现局部进展或缓慢进展后，如果一般情况良好，且无显著临床症状恶化，可继续口服克唑替尼，并针对局部病灶进行治疗；出现快速进展，根据患者评分进行一线化疗。