最近几天,因为某些原因,我推掉了一连数天的工作。这使得我有了难得的闲暇时光,更重要的是,这几天约了两位药物研发专家,持续交流。思路在混乱中逐步清晰。听着我最爱的hotel California,写下以下六个PD1使用中的关键技巧。我可以保证,以下即将展开的内容,不是你挂个300块钱的专家号可以比拟的,我希望大家看了都给个回复,权当是对我的鼓励。


技巧一:PD1药物如何选择?

    盲试的话,选择K药。TMB高的就用O药。至于国产药,除非入组使用,否则还是算了吧。原因倒不是说我怀疑国产药的质量,这其实只是一个心理问题。假想一下,用了国产药,没效,那肯定会纠结是否进口药会起效。与其纠结,不如一步到位。


技巧二:如何开好局?

    PD1的开局很重要,要开个好局,就要解决好以下几个问题。第一,什么时候开始使用PD1?高表达建议一线使用,甚至术后使用;低表达或者盲试建议在靶向药耐药后,联合化疗一起使用。请参见《PD1的使用时机》那个帖子。第二,是否需要联用?如果高表达,则单药;如果是盲试,则建议联用。具体如何联用,联用的选择如何,请参见《SNOOPY论免疫联合治疗》那个帖子;第三,初始剂量如何选择?高表达按标准剂量使用,低表达或盲试的可以适当调高初始使用剂量,但以标准剂量的150%以内为宜。


技巧三:如何快速判断PD1药物的效果?

CT一般要间隔两个月,而且还有假性进展的可能,如何快速判断药物的效果,一直是困扰着大家的问题。其实,可以从以下几个方面入手去判断:第一,从体感上去判断。PD1起效最明显的体感标志就是出现感冒般的疲劳(可伴有发烧),还有皮疹。注射后数小时就能出现。出现这些症状越早,越明显,预示效果越好。虽说体感来得最快最直接,但毕竟无法量化。怎么办?请往下看。第二,敏感肿瘤标志物的变化。这个得在用药前先测一次,作为对照的原点,用药后7—10天,就可以做对照检测,如果出现下降,提示药物起效。那么问题来了,不是人人都有敏感肿瘤标志物,没有的话怎么办?请接着往下看。第三,通过监测D二聚体的波动来表征药物的效果。本方法的原理是PD1起效能引起病人体内炎性因子风暴,而炎性因子风暴会导致D二聚体在短时间内激增。具体做法是,用药前测D二聚体数值,用药后大约36小时,再次测试并对照,如果发现数值以倍数激增,提示药物起效,倍数越大,提示效果越好。如果发现D二聚体上升到危险数值(临床医生都会判断),则需要马上吃阿司匹林加氯吡格雷抗凝,预防血管梗阻。另外,除了D二聚体外,C反应蛋白也可以起到类似的标识作用,但特异性没有D二聚体那么高。


技巧四:PD1起效后怎么处理才能最大程度获益?

      在讲这个问题之前,我先说个故事。一个不会游泳的人,掉水里了,拼命挣扎。这时飘来一块木板,第一反应会是拼命抓着木板不放,觉得有希望了,挣扎得更用力。结果,很快就筋疲力尽,淹死了。但是,还有另外一个情况,就是这个人,利用这块木板带来的契机,学会了游泳。我父亲和卡特就是第二种人。而按照说明书使用药物的病人就是第一种。从确定PD1起效的那一刻开始,就应该考虑如何停药,这是取得最大临床获益的关键。PD1的药物机制,决定了它不需要像消炎药那样,通过维持血药浓度来达到治疗效果。它只需要对存在缺陷的免疫系统进行修复,然后就可以通过免疫记忆效应持续起效。所以,通过技巧三中的方法,在确保药效持续的前提下,尽量拉长用药间隔,直至停药,能取得最大的临床获益。另外,在江湖上流传着益生菌能增加PD1临床获益的传闻。但是,其实只要病人没有因为长期大剂量使用抗生素或化疗而导致肠道菌群严重失衡的话,根本不需要吃益生菌那玩意,没江湖上说的那么神乎。


技巧五:如何应对PD1药物的副作用?

     对于PD1的副作用如何应对,归纳为一句话,就是在可耐受的范围内,尽量不要干预。因为PD1的作用和副作用是孪生儿,过多地干预,尤其是激素干预,会影响效果。但是,有一种副作用,要分外警惕,那就是免疫性心肌炎,目前PD1的致死性副作用中,只有这一个,其它的副作用都是完全可以耐受和控制的。一旦发现免疫性心肌炎的苗头,用药要谨慎,一定要拉长间隔至安全范围内。


技巧六:PD1耐药了怎么办?

      按照技巧四中的使用选择和方法,PD1是不会耐药的,但是,如果耐药真的发生了呢?怎么办?那就需要“复敏”。如果是EGFR或者是ALK突变患者,可以尝试重新吃靶向药,这时那些曾经耐药的靶向药很有可能已经因为PD1的穿插使用而复敏。如果没有突变,可以尝试PD1联合半铂剂量化疗。但是,最优的方案还是按照技巧四的选择,从一开始有效就降低PD1的使用频率,不让耐药发生,最起码最大限度延迟耐药的出现。


     以上就是SNOOPY关于PD1用药的六大技巧,层层相扣,重重带劫,贯穿整个用药过程。如果你正好准备开始PD1之旅,这会是份不错的指南。

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