“KO”大战一触即发！PD-1抑制剂的瑜亮之争

“KO”大战一触即发
- PD-1抑制剂世界中的“瑜亮之争”
PD-1抑制剂是当前肿瘤免疫治疗的代表类药物，而帕博利珠单抗（在国内俗称“K药”）和纳武利尤单抗（在国内俗称“O药”）是PD-1抑制剂的两个代表药物。自今年6月15日，在短短的2个多月内，这两个药物以“迅雷不及掩耳”之势在国内获批，而且药物抵达中国。
➢ 今年6月15日，纳武利尤单抗（商品名欧狄沃）在国内获批治疗化疗失败或化疗不耐受的EGFR/ALK阴性的非小细胞肺癌患者。
➢ 7月初（具体日期 不详），首批纳武利尤单抗抵达上海保税区
➢ 35天之后（7月20日），帕博利珠单抗（商品名可瑞达）获批治疗一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤。
➢ 19天之后（8月8日），国家药品评审中心公布境外已上市临床急需新药名单（征求意见稿），这些药物被正式纳入后可利用境外研究数据直接报上市，加快审评审批，帕博利珠作为唯一的一个PD-1抑制剂单抗赫然在列。
➢ 2天之后（8月10日）， 纳武利尤单抗生产厂家宣布纳武利尤单抗将在第三季度进入临床应用。
➢ 10天之后（8月20日），首批帕博利珠单抗抵达北京保税区

PD-1抑制剂所代表的肿瘤免疫治疗已经来到了中国，不久将进入临床应用。 一个临床肿瘤科医生必定想知道 - 也必须知道 - 这两个PD-1抑制剂在所治疗的瘤种，疗效和安全性上有什么不同。

PD-1单抗获批适应证多，覆盖瘤种广
帕博利珠单抗和纳武利尤单抗都已经在国外获批治疗多种恶性肿瘤，下图归纳总结，并对比了这个两个药物在美国已获批适应证所覆盖的恶性肿瘤。
根据上图，如果不考虑高度微卫星不稳定性（MSI-H）实体瘤，帕博利珠单抗适应证覆盖8个瘤种， 纳武利尤单抗覆盖7个瘤种，“K药”和“O药”基本“打成平手”； 但是在MSI-H实体瘤上，帕博利珠单抗的适应证包括了15个瘤种，而纳武利尤单抗的MSI-H适应证仅包含结直肠癌一个瘤种。
在非小细胞肺癌治疗领域， 帕博利珠单抗获批了三个适应证，其中包括在2016年获批作为一线单药治疗PD-L1高表达的无EGFR/ALK驱动基因突变的转移性NSCLC（包括鳞状和非鳞NSCLC）， 以及在2017年5月经加速获批的联合培美曲塞和卡铂用于非鳞NSCLC一线治疗，无论PD-L1表达阳性还是阴性。而在NSCLC治疗领域，纳武利尤单抗只获批两个二线适应证。
在黑色素瘤治疗领域，纳武利尤单抗获批了六个适应证，包括联合伊匹木单抗一线治疗适应证，和手术完全切除辅助治疗适应证，而帕博利珠单抗在2015年获得了单药一线治疗不可切除或转移性黑色素瘤的适应证。
最后，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗都获批作为二线或者更后线药物治疗霍奇金淋巴瘤（“K药”二线 vs “O药”四线）、头颈癌（“K药”二线vs “O药”二线）、尿路上皮细胞癌（“K药”一线和二线vs “O药”二线）
另外，帕博利珠单抗还获批二线治疗宫颈癌，以及作为三线药物治疗胃癌和大B细胞淋巴癌，而纳武利尤单抗获批二线治疗肝癌，三线治疗小细胞肺癌，以及二线单药和联合伊匹木单抗一线治疗肾癌的适应证。

“你追我赶”- 非小细胞肺癌一线治疗的“弯道超车”
自帕博利珠单抗在2015年10月2日被美国FDA批准作为全球首个PD-1单抗用于二线治疗NSCLC（鳞状和非鳞NSCLC）之后，纳武利尤单抗也分别在2016年3月和10月获批作为二线药物治疗鳞状NSCLC和非鳞NSCLC。 自此以后，两个药物在一线治疗非小细胞肺癌治疗的临床研究上展开了一场“扣人心弦”的“你追我赶”，而结果是非小细胞肺癌的临床治疗彻底“变天”了。
“O药”抢先“发力”，开展了一项大型III期临床研究（CHECKMATE-026)，但在2016年公布的结果却令人“大跌眼镜”：在PD-L1表达≥5%的初治NSCLC人群（约占所有NSCLC人群的三分之二）中，纳武利尤单抗一线治疗与化疗相比，并没有带来显著的生存获益。
“K药”选择了更为“保守”的方式设计了一线治疗的临床研究。在更精准筛选的人群(PD-L1表达≥50%，约占所有NSCLC人群的三分之一）中，帕博利珠单抗展示了比化疗更优越的无疾病进展生存获益。这就是在NSCLC免疫治疗历史中具有里程碑意义的KEYNOTE-024研究。
基于此研究结果，美国FDA于2016年批准帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1高表达(TPS≥50%)的之前未曾接受过系统化疗的晚期非小细胞肺癌病人。
在一年以后公布的总生存数据更是令人鼓舞，帕博利珠单抗单药一线治疗组的中位生存时间达到30个月，彻底奠定了在PD-L1高表达NSCLC患者中PD-1单抗一线治疗的地位。
该研究同时证明，帕博利珠单抗单药一线治疗方案比单药二线治疗方案为患者带来更显著的生存获益：一线治疗组的总生存期延长了近16个月，HR=0.63，减少死亡风险37%。该研究第一次证明，早用PD-1单抗一线治疗比二线治疗带来更大的生存获益。
自此，“K药”通过在一线治疗NSCLC上的优势，后来居上，实现了“弯道超车”。 但帕博利珠单抗并没有“停止前进”。在今年ASCO上公布的帕博利珠单抗一线治疗PD-L1表达阳性（TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的研究结果显示，帕博利珠单抗组的中位总生存期是16.7个月，化疗组12.1个月，减少死亡风险19%。

“烽烟再起” - PD-1单抗联合治疗的“风云”
就在NSCLC单药一线治疗的“瑜亮之争”貌似尘埃落定时，两个PD-1单抗在联合治疗的“战场上”又展开了“博弈”。“K药”率先“出招”，基于一个II期临床研究结果，在2017年获得美国FDA批准联合化疗一线治疗非鳞NSCLC。 随后在今年5月公布的III期临床临床研究（KEYNOTE-189）结果：
● 与单用化疗（卡铂或顺铂联合培美曲塞）相比，帕博利珠单抗与培美曲塞及铂类化疗联用，显著改善患者的总生存期（OS），并将死亡风险降低51%（HR=0.49）
● 而且PD-L1表达阴性的患者也能获得生存获益

之后，“K药”“乘胜前进”，进军联合化疗一线治疗鳞状NSCLC， 试图“一统天下”。 在今年的美国临床肿瘤学年会上公布的KEYNOTE-407研究结果显示， 在PD-L1各层次表达人群中，与单纯化疗（卡铂+紫杉醇或卡铂+白蛋白紫杉醇）相比，帕博利珠单抗联合化疗显著延长患者的总生存期（OS）。
自此，“K药”完成了在非小细胞肺癌一线治疗上的“全覆盖”，无论是单药治疗还是联合化疗治疗，无论是治疗鳞状还非鳞状NSCLC,无论肿瘤的PD-L1表达高低，都显示了相比标准化疗更优越的疗效和生存获益。
然而，“O药”也“不甘落后”， “频出奇招”，不但引出了TMB (肿瘤突变负荷）作为一个独立的生物标记物，而且首次开展了对于免疫联合免疫治疗的研究。 在今年美国临床肿瘤学年会上，作为首个同时观察免疫联合治疗和免疫联合化疗治疗的临床研究CHECKMATE-227研究公布了结果。这次纳武利尤单抗把焦点落在治疗PD-L1表达<1%的人群。
结果显示，在PD-L1表达<1%的人群中，在TMB< 10 mut/Mb亚组中，纳武利尤单抗联合化疗与单纯化疗组在ORR、PFS上均无统计学差异；但在TMB≥ 10 mut/Mb亚组人群中，纳武利尤单抗联合化疗组的ORR达60.5%， 中位PFS达到6.2个月，显著长于单纯化疗组。对纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的研究也得到了相类似的结果，提示，TMB可能也可以作为IO联合化疗进行人群筛选的生物标记物。

NSCLC的“瑜亮之争”是否会在中国延续
在非小细胞肺癌治疗上，“O药”在中国目前处于领先地位。 基于一项三期临床研究（CHECKMATE-078)结果，在今年的6月15日，纳武利尤单抗获批用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的经治成人患者，成为国内首个获批的免疫肿瘤治疗药物。
该研究结果显示，与现有二线标准化疗相比
➢ 纳武利尤单抗治疗组的中位总生存期是12个月，化疗组9.6个月，中位总生存期延长2.4个月，死亡风险降低32%
据广东省肺癌研究所及广东省人民医院终身主任、中国胸部肿瘤研究协作组(CTONG)主席吴一龙教授透露，帕博利珠单抗一线治疗晚期非小细胞肺癌的中国临床研究已经完成，不久将提交中国药品监管部门上市申请。
帕博利珠单抗一线治疗晚期非小细胞肺癌的适应证何时会获批？ 此次帕博利珠单抗被纳入国家药品评审中心公布的境外已上市临床急需新药名单（征求意见稿）会否给中国的NSCLC患者带来惊喜？ 答案虽然还不明确，但可以肯定的是“O药”和“K药”的“瑜亮之争”在中国才刚刚“拉开序幕”，谁是周瑜，谁是诸葛亮，仍无定论。但无论胜负如何，最终的获益者是我国的医生和肺癌患者，此所谓“鹬蚌相争，渔翁得利”。