沈琳教授访谈 | MSI、MMR与肿瘤免疫治疗

2017年，美国 FDA 批准 PD-1 抑制剂帕博利珠单抗治疗带有微卫星高度不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)的实体瘤患者，MSI-H/dMMR逐渐步入大家的视野。这是首款不依照肿瘤来源，而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法，代表精准医学的一个里程碑，也标志着人类对癌症的认识水平抵达了一个新阶段。

MSI分为高度不稳定（MSI-H）、低度不稳定（MSI-L）和稳定（MS-S）；MMR分为错配修复功能缺陷（dMMR）和错配修复功能完整（pMMR）。其中，dMMR等同于微卫星高度不稳定（MSI-H）。

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MSI-H与dMMR是两种常见的遗传异常，含有这两种变异的肿瘤，细胞内的DNA修复机制往往会受到影响，不能正常发挥作用。但是，因祸得福的是MSI-H/dMMR的实体肿瘤通常具有免疫原性和广泛的T细胞浸润性，对免疫检查点抑制剂的治疗有着较高的响应，也就是说对于带有MSI-H或dMMR变异的肿瘤患者而言，免疫治疗将成为他们新的生命曙光。

就在我国，在北京大学肿瘤医院沈琳教授的牵头下，百济神州生物科技有限公司（以下简称“百济神州”）生产的PD-1单抗——tislelizumab（替雷利珠单抗）也进行BGB-A317-102临床试验，以验证免疫治疗在中国MSI-H/dMMR实体肿瘤患者中的疗效。

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机体的免疫环境比较复杂，单一的某个指标难以体现整体免疫环境的差异。但是具有MSI-H/dMMR的肿瘤人群具有一定特殊性，研究发现，肿瘤免疫治疗在这一部分肿瘤患者中的疗效是非常确切的。

PD-1（帕博利珠单抗）获批MSI-H/dMMR的肿瘤患者是基于一项有149名带有MSI-H或dMMR变异的患者参与的临床试验结果决定的。这些患者一共患有15种不同类型的实体瘤，包括：子宫内膜癌、胆管癌、胃癌或者胃食管结合部肿瘤、胰腺癌、小肠癌、乳腺癌、前列腺癌、食管癌、腹膜后腺癌和小细胞肺癌，但其中大部分患者都是结直肠癌（90名）。

研究表明患者客观缓解率为39.6%（95% CI：31.7%，47.9%），48名患者获得部分缓解，11名患者获得完全缓解，其中缓解时间达到半年以上的患者超过了78%。在90位结直肠癌患者中，患者缓解率为36%，其它14种不同癌症的患者（n=59例）总体缓解率为46%。

因此，可以说，MSI/MMR生物标志物的发现是肿瘤免疫治疗的一个里程碑，根据MSI-H/dMMR可以实现对肿瘤免疫治疗有效人群的精准选择。

在全球范围内，目前已在具有MSI-H/dMMR的肿瘤患者中进行了很多与免疫治疗相关临床研究，涉及的肿瘤患者主要专注于结直肠癌患者。这是因为，在结直肠癌患者中，MSI-H患者比例较高，在晚期患者中约占4%~5%。此外，在其他瘤种患者中也有涉及，包括了所有消化系统肿瘤及泌尿系统肿瘤、非小细胞肺癌等。

基于这些研究数据，FDA去年批准了已经上市的两个免疫抑制剂用于MSI-H/dMMR实体肿瘤治疗的适应证。

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因此，如何在需要药物治疗的晚期肿瘤患者中正确筛选出具备MSI-H/dMMR的人群变得尤为重要，免疫治疗对于这部分肿瘤患者的疗效，也正是临床医生非常期待的。

前期研究发现，中国肿瘤患者的MSI-H状态与国际上所报道的比例有所不同。以临床早发现的肠癌来讲，在我国55岁以下且原发灶位于右半结肠的人群，MSI-H的发生率相对来讲更高。

因此，在该人群中，相信我们能够探索到一些中国人群与国外人群的差异。但是现有的资料及数据还远远不够，因此我国临床更加需要进行相关的研究、探索。

实际上我国如百济神州公司等拥有免疫治疗药物的制药企业，已有计划地针对我国人群进行了相关的临床研究，旨在进一步明确我国所有发病的实体肿瘤中，MSI-H/dMMR人群所占比例，并评估这部分人群对免疫治疗的反应情况。

替雷利珠单抗是一种在研的人源性单克隆抗体，属于免疫检查点抑制剂。替雷利珠单抗由百济神州公司自主研发，通过Fc段改造区别于目前已获批的PD-1抗体，可最大限度地减少与其他免疫细胞潜在的负面相互作用。

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BGB-A317-102研究即是一项评估替雷利珠单抗在中国MSI-H/dMMR实体肿瘤患者中疗效的临床研究，正在进行当中，我相信研究的结果定会备受瞩目，其结果将会直接影响我国的MSI-H/dMMR肿瘤患者，为其肿瘤治疗带来新的希望。

早些时候，我们就进行了来自百济神州公司的替雷利珠单抗的Ⅰ期临床试验，当时入组了十几例有MSI-H/dMMR的患者。但是Ⅰ期研究样本量较小，因此希望大家多关注我们现正在全国范围内筛选MSI-H/dMMR的实体肿瘤患者进行前瞻性临床研究。

如果符合条件及有意愿参加临床试验的病友们，可以点击下方链接查看具体报名信息，或者点击文章最左下方“阅读原文”进行报名！

【具体信息】

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